1、肾上腺素受体药,指导老师：田嘉欣学生：刘明,又称为: 拟肾上腺素类药物 (adrenomimetic drugs) 拟交感胺类药物 (sympathomimetic drugs),肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists）与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样的作用。它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimetic amine），其基本化学结构是-苯乙胺。,第一节拟交感药的构效关系及分类,构效关系,1.肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类（catechola
2、mines）。它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基。如将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。,2 烷胺侧链碳原子上的氢如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。易被摄取1所摄入在神经元内存在时间长，从而发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。 3 氨基上氢原子如被取代，则药物对、受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对受体的作用逐渐减弱，受体作用却逐渐加强。,根据对不同肾上腺素受体的选择性，肾上腺素受体激动药可分为： （一）受体激动药 可进一步分为： 1.1、2受体激动药 如去甲肾上
3、腺素 2.1受体激动药 如去氧肾上腺素 3.2受体激动药 如可乐定 （二）、受体激动药 如肾上腺素和麻黄碱 （三）受体激动药 可进一步分为： 1.1、2受体激动药 如异丙肾上腺素 2.1受体激动药 如多巴酚丁胺 3.2受体激动药 如沙丁胺醇,三 分类,（一）在去除交感神经或给予受体阻滞药后30min内，受体的数量增加，即肾上腺素受体上调，这也是突然停用受体阻滞药可导致反跳性心跳过速和心肌缺血或心肌梗死发生率增加的机制。 （二）如果持续给予肾上腺受体激动药，受体密度显著减少，出现肾上腺受体下调。 （三）拟肾上腺素胺对不同受体的激动还受剂量影响，其中尤以肾上腺素和多巴胺最为突出。,三 肾上腺受体密
4、度的调节,对拟肾上腺类药物几乎完全强调其对心肌及阻力血管（小动脉）的作用。事实上容量血管占有80%的血容量，对维持心血管功能至关重要。 如甲氧明和去氧肾上腺素同为小动脉等效a受体激动，均收缩小动脉，但前者对容量血管的a受体不起效应，升压反应极差。而后者有强烈的静脉收缩效应，增加回心血量，升压效果显著。 又如去甲肾上腺素对动静脉收缩均很强烈，升压反应最强。,四 1受体对容量血管的效应,第三节 a、受体激动药,异丙肾上腺素多巴酚丁胺多巴胺美芬丁胺麻黄碱肾上腺素间羟胺去甲肾上腺素去氧肾上腺素甲氧明,剂量依赖性激动1、l、及、2受体，兴奋心肌受体，使心肌收缩力增强，传导加速，心率加快，心排血量增多，血
5、压上升，小剂量又能扩张冠状血管，改善心肌供血。肾上腺素兴奋支气管平滑肌的受体，扩张支气管，并能抑制肥大细胞释放多种过敏递质，显著抑制支气管哮喘。此外，对机体代谢也有明显影响，促进糖原分解，升高血糖。,肾上腺素【药理作用与机制】,1 血管激动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。激动2受体，骨骼肌和肝血管扩张。(低浓度) 激动2受体冠状血管扩张 腺苷作用 血压升高，提高灌注压,2心脏 AD激动心脏l受体从而 加强心肌收缩力、加速心率和加快传导， 提高心肌的兴奋性， 心脏搏出量和心排出量都增加， 舒张冠脉血管。 可提高心肌代谢率和兴奋性，剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。心脏
6、做功增加，可引起心肌缺血（ST段升高）全麻药氟烷可增强心脏对Ad的敏感性,3血压,极小剂量： 激动2受体，收缩压和舒张压下降治疗量：使心肌收缩力增强，皮肤粘膜血管收缩，可使收缩压上升； 舒张骨骼肌血管，可以抵消或超过对皮肤粘膜血管的收缩作用，而使舒张压不变或下降，脉压增大，有利于血液对各组织器官的灌注。大剂量：除强烈兴奋心脏外，还可使血管平滑肌强烈收缩，使外周阻力显著增高，收缩压和舒张压均升高。,4平滑肌对支气管的舒张作用强大，对炎症时的支气管可通过三条途径发挥其治疗作用：激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的肥大细胞2受体，
7、抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。收缩支气管粘膜血管(1受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。肠道平滑肌,【临床应用】1心脏停搏 2过敏性休克(首选)3支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应4减少局麻药的吸收合用5. 局部止血,多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的是人工合成品。在外周，本药除激动DA受体外，也激动a和1受体发挥作用。 激动a、1受体 D1受体 (分布于脑、肾、肠系膜和冠状血管) 2受体作用微弱,多巴胺（dopamine）【药理作用与机制】,1. 血管：低剂量：主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管
8、床。高剂量： 激动a受体，血管收缩,a,D1,低剂量/ D1,高剂量/ a,2. 心脏：激动心脏1受体心肌收缩力和心输出量都增加心率变化不明显(整体)，较少引起心律失常3. 血压：低剂量：心输出量增加，肾和肠系膜动脉阻力下降收缩压增加， 舒张压不变，脉压增大高剂量：血管收缩，外周阻力上升,4 肾脏： 激动肾脏D1受体，肾血管舒张，肾血流量、增加肾小球滤过率和Na+的排泄 故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病如心源性低血容量休克。高浓度或更大剂量时则激动a1受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。,【临床应用】主要用于抗休克（感染性、心源性、出血性），对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜，治疗时
9、应注意补充血容量及纠正酸中毒。 充血性心力衰竭。与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。,非儿茶酚胺类药，直接作用：激动a1、 a2、 1、 2受体，间接作用：促进神经末梢释放NA。激动a及受体，增强心肌收缩力，提升血压，作用较肾上腺素弱，但作用持久，可达1h。临床上应用与治疗低血压，特别在硬膜外或脊椎麻醉后引起的低血压及术中牵拉内脏引起的反射性低血压。剂量为5-30mg静注，如应用1-2次无效，应该用其他激动药。 易产生急性耐药现象。,麻黄碱（ephedrine）,第二节 a受体激动药,一 a1、a2受体激动药,去甲肾上腺素(noradrenaline，NA；norepinephrine, NE),
10、作用机制：对1、2受体具有强大的激动作用对1受体激动作用较弱（心脏）对2受体无作用,1血管 激动血管a1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉收缩。 但可使冠状动脉血流量增加。,冠状血管舒张，血流量增加(1)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，这是由于心脏兴奋后，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和 AMP 5核苷酸酶 腺苷。 腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。(2)血压升高，提高了冠脉灌注压力。,2心脏 NA主要激动心脏1受体，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比AD为弱。 在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢，心输出量
11、不变或下降。 剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较AD为少见。,3血压 NA有较强的升压作用， 小剂量可使心脏兴奋，心肌收缩力加大 ， 升高收缩压 舒张压升高较弱，脉压略加大， 较大剂量时，血管强烈收缩，引起外周阻力明显增加，收缩压及舒张压均升高，脉压变小,【临床应用】,仅限于早期及由于小动脉扩张、外周阻力降低所致的血压下降，如神经源性休克以及过敏性休克时的低血压。 休克：血压下降，微循环血流灌注不足和有效血容量下降而导致重要器官代谢紊乱。上消化道出血：本药（13 mg）稀释口服，可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。,【不良反应与注意事项】,1. 静脉滴注时间过长，浓度过高或药液
12、漏出血管外，可引起局部缺血坏死。 防治：更换滴注部位、毛巾热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。2. 急性肾功能衰竭：如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤。 解救：减量或停用、甘露醇脱水利尿3. 停药后血压下降。防治：逐渐减量,间羟胺（阿拉明）,为 a1、a2肾上腺素受体激动药。既有直接对肾上腺素受体的激动作用，也有通过促进释放NA而发挥的间接作用。主要作用是收缩血管、升高血压，升压作用比NA弱、缓慢而持久。对肾血管收缩作用弱，较少发生少尿对心率的影响不明显，很少引起心律失常。临床代替NA用于早期休克或其它低血压状态。快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐
13、渐减弱。,二 a1受体激动药,去氧肾上腺素（苯肾上腺素；新福林）为a1受体激动药作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注均可。可用于阵发性室上性心动过速。防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压。心肌缺血患者及前负荷增高患者切忌单独应用，应与硝酸甘油并用。,三、a2受体激动药,可乐定(clonidine) 中枢抗高血压药物直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜2受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。可乐定还激动外周交感神经突触前膜2受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和
14、肾血管阻力，减慢心率，降低血压。,三、a2受体激动药,右旋美托咪啶(dexmedetomidine，DEX) 与可乐定相比是一种高选择性、高特异性2受体激动药，受体选择性（2：1）为1600:1，可乐定为220:1DEX活性强于可乐定，其分布半衰期约5分钟，清除半衰期约2h。具有抑制交感神经、镇静、催眠、镇痛和麻醉作用，不良反应少且轻。临床结果表明，此药可使麻醉药用量明显减少，抑制气管插管时的应激反应，减少麻醉恢复期激动和恶心，并可用于术后镇痛，是很有前途的麻醉辅助药。,第四节 受体激动药,一、异丙肾上腺素非选择性受体激动药，可显著增加心率，加速房室传导及心肌收缩，减低血管阻力。可激动2受体，
15、缓解许多平滑肌痉挛，特别对支气管和胃肠道平滑肌作用更明显。另外还具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。目前主要用于三度房室传导阻滞患者在起搏器安置前又对阿托品无效时。,二 1受体激动药,多巴酚丁胺选择性激动1受体，为1受体激动药，加强心收缩力和增加心输出量。对2受体作用很弱，对1受体几无作用。与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用显著，不增加心肌氧耗和心动过速。与异丙肾上腺素比较，本药的正性肌力作用比正性频率作用显著。主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭。,三 2受体激动药,本类药物选择性地激动2受体 使支气管、子宫和骨骼肌、血管平滑肌松弛 对心脏1受体作用较弱。常用的药物有：沙丁胺醇、特布他林临床应
16、用：支气管哮喘慢性支气管炎肺气肿其他伴有支气管痉挛的肺部疾病,四、肾上腺素受体阻断药 （adrenoceptor blocking drugs）能阻断肾上腺素受体，其本身不激动或较少激动肾上腺素受体，从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。对于整体动物，它们的作用强度取决于机体的去甲肾上腺素能神经张力。这类药物按对和肾上腺素受体选择性的不同，分为肾上腺素受体阻断药（简称受体阻断药）和肾上腺素受体阻断药（受体阻断药）二大类。,受体阻断药与肾上腺素合用时，将肾上腺素的升压作用翻转为降压，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）。受体阻断药与肾上
17、腺素合用时，肾上腺素激动受体作用被阻断，只表现激动受体作用，所以能激动受体血管收缩作用被取消，而激动受体血管舒张作用得以充分地表现出来，将肾上腺素对血管的升压作用翻转为降压。,肾上腺素作用的翻转：,1 非选择性肾上腺素受体阻断药 短效类-酚妥拉明（phentolamine） 长效类-酚卞明 2 选择性1肾上腺素受体阻断药 哌唑嗪（prazosin） 3 选择性2肾上腺素受体阻断药 育亨宾 （yohimibine） 为科研工具药,肾上腺素受体阻断药分类：,酚妥拉明（立其丁regitine）不仅可以阻滞血管平滑肌受体，还具有较强的直接舒张血管作用。静脉注射后起效迅速，2min内药效达高峰。经肾快速
18、排泄，作用仅维持5min。主要用于控制围手术期高血压，特别适用于嗜铬细胞瘤手术探查及分离肿瘤时控制血压异常升高。局部浸润可避免肾上腺素受体激动药外漏所引起的局部组织缺血或坏死。,一 1、2受体阻断药,酚苄明进入体内后，以共价键与受体牢固结合。阻断作用强而持久。1 能舒张血管降低外周阻力，但当伴有代偿性交感性血管收缩如血容量减少或直立时，就会引起显著的血压下降。2 由于血压下降所引起反射作用，加上阻断突触前2受体作用和对摄取1，摄取2的抑制作用，可使心率加速。3 较弱的抗5-HT和抗组胺作用，及抗胆碱作用。用于外周血管痉挛性疾病失血性、创伤性、感染性休克嗜铬细胞瘤的治疗,酚苄明,二 a1受体阻断
19、药,a1受体阻断药对动脉和静脉上的a1受体有较高的选择性阻断作用对突触前膜2受体作用极小，降压时不会引起NA释放增多在扩张血管、降低外周阻力、血压降低的同时，加快心率的作用较弱。临床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等主要用于高血压病和顽固性心功能不全的治疗,第二节 受体阻断药,受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争受体从而拮抗其型拟肾上腺素的作用。它们与激动剂呈典型的竞争性拮抗，部分药还有a受体阻断作用。,（一）普萘洛尔（心得安）,通常用于心绞痛、高血压、甲亢、心律失常、肥大性梗死性心肌炎等。麻醉过程中常用小剂量普萘洛尔控制室上性心动过速和血压过高。对肾素偏高的高血压效果良
20、好，对伴有冠心病、脑血管病的高血压病人尤为适宜，并很少发生直立性低血压。过量可导致心脏过度抑制和支气管平滑肌痉挛，加重心衰和支气管哮喘。初剂量0.005-0.02mg/kg，逐渐加量，总量不得超过5mg,美托洛尔(metoprolol)特点：临床用于高血压、心绞痛、心律失常可通过血脑屏障，有多梦的副作用，长期应用后逐渐消失,艾司洛尔(esmolol) 起效迅速，作用持续时间短。 主要用于控制围手术期的室上性心动过速，每次静注0.25-0.5mg/kg，必要时持续静注50-300ug/kg.min,三、 1和受体阻断剂拉贝洛尔(labetalol),静注1min起效，10min达峰值，半衰期4-
21、5h。主要用于治疗交感神经兴奋，特别是嗜铬细胞瘤和甲亢手术时的心动过速和高血压。必须分次小量注入，并严密监测心率和血压的变化，每次静注不超过2.5mg，必要时5min后重复给药。不良反应可引起心动过缓、房室传导阻滞、直立性低血压，哮喘者可诱发支气管痉挛。,Thank You!,Thank You,Have a rest,体内过程,PO吸收，F个体差异大：阿替洛尔、吲哚洛尔 普萘洛尔、美托洛尔肝脏代谢、肾脏排泄,受体阻断药的药理学特征比较,药物 受体选择性 内在拟 首过消除 生物利用度 t1/2 交感活性 () () (h)普萘洛尔 1，2 0 6070 30 34阿普洛尔 1，2 + 90 10 25氧烯洛尔 1，2 + 4070 2460 23吲哚洛尔 1，2 + 1020 90 34美托洛尔 1 0 2560 4075 34醋丁洛尔 1 + 30 2060 24拉贝洛尔 1，2，1 + 60 2040 46,肾上腺素受体激动作用机制及药理作用,注：+作用强度；抑制作用；0无作用；作用不明显,
