1、糖尿病肾病指南解析及血糖控制,糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新ADA指南糖尿病肾病的降糖治疗,糖尿病肾病: 34.39% 高血压肾病: 24.51% 慢性肾炎: 24.5% 多囊肾: 4.34%,中国慢性病预防与控制 2004，12：70,需要透析治疗的原发疾病比例-中国,1型糖尿病住院患者糖尿病肾病患病率33% 40%，2型患者糖尿病肾病患病率在20%左右； 中华医学会糖尿病学会慢性并发症研究组全 国30个省市自治区，24000余例住院糖尿病患者 早期肾病 18.0% 肾脏病变总计 33.6%,糖尿病肾病流行病学,引起终末期肾衰原发疾病的发病率,0,40,80,120,
2、160,1989,1990,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,肾小球肾炎,高血压,糖尿病,年,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report.,发生率/百万人,透析患者的病因,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,患者数,预计,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,
3、200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,患者数(千),糖尿病是终末期肾病的主要原因,ESRD患者存活率比较,单纯ESRD与ESRD合并糖尿病患者无心血管疾病的KaplanMeier存活率比较,No diabetes,Diabetes,PHROLOGY 2008; 13, 124127,糖尿病肾病治疗费用极高,美国每年糖尿病肾病的花费超过150亿美元； 1997年糖尿病肾病伴ESRD的费用超过156亿美元, 糖尿病 肾病透析费用约为51000美元，比非DM高12000美元。 US Renal Data System :US
4、RDS 2007 Annual Data Report,ESRD流行病学带来的严峻挑战,糖尿病是导致ESRD的最主要病因之一糖尿病相关的ESRD病例数逐年上升合并糖尿病的ESRD患者生存率明显下降糖尿病肾病的经济负担更为沉重,面对如此令人伤感的现实，我们该做些什么？我们又能做些什么？,糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新ADA指南糖尿病肾病的降糖治疗,关于糖尿病肾脏疾病,传统概念糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN） 2007年K/DOQI指南的新概念糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD） 糖尿病肾小球病（diabe
5、tic glomerulopathy, DG）,National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kid Dis, 2007, 49(2 suppl 2): S1-S182,新术语糖尿病肾脏疾病(DKD),DKD是糖尿病和CKD指南用于描述糖尿病相关肾脏疾病的新术语。与CKD分类相一致，指南提出使用DKD作为糖尿病所致肾脏疾病的推论性诊断术语。,新术语糖
6、尿病肾脏疾病(DKD),尽管明确诊断糖尿病肾小球病变需要肾脏活检，但大多数情况下仔细筛查糖尿病患者可以发现糖尿病肾小球病变的最高危患者，而无需行肾活检。应该用DKD替换过去的“糖尿病肾病”这一说法。而糖尿病肾小球病变（DG）则应该仅限于已经肾活检证实的糖尿病肾脏病变。,依据糖尿病患者出现蛋白尿而作出诊断与病理改变或者GFR下降等CKD指标无关，而最初以这一标准诊断的患者实际上也就是现在所说的大量白蛋白尿患者。敏感性更高的白蛋白特异性分析方法的出现，使我们能够发现更低程度的白蛋白排泄量增加，称之为微量白蛋白尿或者“隐匿性肾病”。,DKD是一种临床诊断,糖尿病肾脏疾病 (DKD),DKD定义包含尿
7、白蛋白排泄率增加： （1）微量白蛋白尿：肾功能稳定 （2）大量白蛋白尿：与肾小球滤过率（GFR） 进行性下降，血压升高和肾衰风险升高相关。,尿白蛋白排泄异常的定义,由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常 （首选晨尿，两次检查之间间隔3-6月）才能认为患者已经跨过上述某个阈值。 留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖， 怀孕，显著高血压，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值。,箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。 指向死亡的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。,糖尿病肾病的
8、发展过程,糖尿病肾病的筛查和诊断,糖尿病患者应每年筛查糖尿病肾脏疾病。 首次筛查始于：（1）1型糖尿病诊断后5年(A级证据)； （2）2型糖尿病诊断确立后(B级证据)。 筛查应包括： (1)测量点尿标本的尿白蛋白/肌酐比值(ACR) (B级证据)； (2)测量血清肌酐水平估计肾小球滤过率（eGFR) (B级证据)。 36个月后复查ACR，2次ACR增加且排除尿路感染确诊为白蛋白尿 (B级证据)： （1)微量白蛋白尿：ACR在30300mg/g。 (2)大量白蛋白尿定义为ACR300mg/g。 糖尿病患者的CKD可能是DKD，也可能不是DK。,2型糖尿病患者出现白蛋白尿的情况相对复杂,只有大约4
9、0%的患者肾活检病理表现出1型糖尿病患者的典型病理改变 大约30%的患者活检结果正常或者接近正常，其他30%患者的小管间质病变、血管和/或小球硬化性病变的严重程度增加，但与经典的糖尿病肾小球病变并不相关。,总体而言，目前在1型糖尿病患者中已经良好建立的肾脏结构功能间的联系在2型糖尿病患者中仍然适用，但是这种联系的精确度相对下降。具有典型糖尿病肾小球病变的微量白蛋白尿或者蛋白尿的2型糖尿病患者GFR下降速度最快。,2型糖尿病患者出现白蛋白尿的情况相对复杂,在大多数糖尿病患者中，如果存在下列情况，肾病应归因于糖尿病: (1)存在大量白蛋白尿(B级证据)。(2)存在微量白蛋白尿，伴糖尿病视网膜病变(
10、B级证据)或1型糖尿病病程 10年以上(A级证据)。存在下列状况时应考虑肾病的病因非糖尿病所致(B级证据)：(1)缺乏糖尿病视网膜病变。(2)GFR迅速降低。(3)迅速增加的蛋白尿或肾病综合征。(4)顽固性高血压。(5)存在活动性尿沉渣。(6)其他系统性疾病的症状或体征。(7)予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)后 在23个月内GFR减少30%,糖尿病肾病分期,期： 肾小球高灌注、高滤过和肾脏肥大期 GFR增高，肾活检无明显组织病理损害。期： 正常白蛋白尿期 尿蛋白排泄率（UAE）20ug/min或30mg/24h，GFR增高或 正常， 肾小球基底膜（GBM）开
11、始增厚和系膜基质增加。期： 早期DN，微量白蛋白尿期 UAE20ug/min或30mg/24h，GFR大致正常，GBM增厚和 系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。 期： 临床DN，大量白蛋白尿期 UAE 200ug/min或0.5g/24h，GFR明显下降，结节性肾小 球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球动脉硬化、玻璃样变，肾小 球部分荒废。V期： ESRD期（尿毒症期） GFR呈进行性下降，晚期10ml/min，大量蛋白尿，肾小球广泛 硬化、荒废。,DKD新的分类方法,基于活检结果将DKD分为4类：严重程度最低至最高 1级 肾小球基底膜增厚：光学显微镜下活检组织显示 轻度的非特异性改变。无系膜扩
12、张、系膜基质结节的增多 2级 轻度（2a）或严重（2b）的系膜扩张：活检显示任何 程度的系膜扩张，但未达到3级或4级 3级 结节性硬化：至少存在1个强的结节性硬化病变，但 总的肾小球硬化不到50 4级 晚期糖尿病肾小球硬化：活检显示总的肾小球硬化超 过50以上，已知损害来自于DN。,美国肾脏病学会杂志2010年2月18日在线发表,慢性肾病分期,依据24小时肌酐清除率： 期：大于90毫升 期：6090毫升 期：3060毫升 期：1530毫升 期：小于15毫升,如果我们改变不了结果，让我们努力改变进程。,糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新ADA指南糖尿病肾病的降糖治疗,美国糖尿
13、病协会（ADA）2010年糖尿病标准化诊断治疗指南,糖尿病肾病的筛查,对于T1DM 病程5 年者及所有T2DM 患者，应每年检测微 量白蛋白尿 对于所有成人糖尿病患者，不论其尿白蛋白排泄率多少， 应至少每年测定1次血肌酐，以便评估肾小球滤过率（GFR） 血浆肌酐本身不能评估肾功能，但可以用于评估GFR和慢性肾 脏病分期（E）,良好的血糖控制能够减少肾脏病的危险，延缓肾脏 病的进展（A） 良好的血压控制能够减少肾脏病的危险，延缓肾脏 病的进展（A）,糖尿病肾病的治疗,糖尿病肾病的治疗,除妊娠期外，ACEI 或ARBs用于治疗微量和大量白蛋白尿（A） 尽管尚无ACEI 和ARBs二者头对头比较的证
14、据，已有临床研究 支持以下观点：对于T1DM 伴高血压和任何程度白蛋白尿者，ACEI能延缓肾病进展（A）对于T2DM伴高血压、微量白蛋白尿的患者，ACEI和ARBs均能延缓向大 量白蛋白尿的进展（A） 对于T2DM 伴高血压、大量白蛋白尿和肾功能不全(血肌酐1.5 mg/dl) 的患者，ARBs 能延缓肾病的进展（A） 如果ACEI和ARBs中任何一种不能被耐受，则应以另一种替代,建议糖尿病及早期CKD患者的蛋白质摄入在 0.8 1.0 g/ kg/d， 接近0.8 g/ kg/d的蛋白质摄入有助于改善晚期CKD患 者的肾功能指标（如白蛋白排泄率、GFR）。(B) 限制蛋白摄入特别推荐用于经优
15、化降压和降糖治疗和使用 ACEI、ARB后肾功能持续恶化的患者。,糖尿病肾病的治疗,与以往ADA指南的区别,未推荐在诊断糖尿病时及妊娠期间检测微量白蛋白尿（E） 未推荐以非双氢吡啶钙通道阻滞剂降低糖尿病患者（包括 妊娠期间） 的白蛋白尿， 未特别强调DCCBs 作为进一步降低肾病患者血压的附加治疗,早期干预, 全面控制危险因素,糖尿病肾脏疾病的治疗,血糖控制血压控制饮食治疗纠正脂代谢紊乱透析治疗肾脏移植,糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新ADA指南糖尿病肾病的降糖治疗,HbA1c,Skyler: Endo Met Cl N Am 1996,糖尿病并发症的进展与HbA1c水平
16、的相关性,Based on DCCT Data,严格控制血糖降低糖尿病并发症的风险,DCCT1 Kumamoto3 UKPDS4HbA1c 9% to 7 9% to 7% 8% to 7% 视网膜病变 63% 69% 1721%糖尿病肾病 54% 70% 2433%神经病变 60% 大血管并发症 41%* 16%*,Not statistically significant in intervention analysis.,1DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977986.2DCCT Research Group. Diabetes.
17、1995;44:968983.3Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103117.4UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 33: Lancet.1998;352:837853.,ADVANCE研究：主要微血管事件,严格血糖控制使糖尿病肾病明显获益,良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病肾病需要强化控制血糖早期良好血糖控制对防治微血管病变有后续作用血糖控制可改善ESRD预后， 降低死亡率,糖尿病肾病血糖控制目标,在肾功能正常时，所有的口服降糖药尚可应用轻、中度肾功能不
18、全时，可根据情况选择胰岛素（首选）及较少经肾脏排泄的药物终末肾衰竭期特别是中后期的患者，应停用口服降糖药而选择胰岛素治疗。糖尿病肾病的蛋白尿经胰岛素强化治疗后可明显改善,糖尿病肾病不同时期降糖方式的选择,糖尿病肾病患者的胰岛素治疗,正常人的胰岛素代谢,Fig. 1 胰岛素和C肽的代谢清除图解内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解C肽和外源性胰岛素方面作用更大,Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811823,当GFR20ml/min时胰岛素清除明显减少，其在肝脏及肌肉的分解也会减少 胰岛素半衰期延长，低血糖风险增加美国内科医师学会推荐： 当
19、GFR在50-10ml/min时，胰岛素剂量应该减少25% 当GFR小于10ml/min时，胰岛素剂量应该减少50%,肾功能衰竭时胰岛素清除减少,大多数病人肾功能不全时肾小管遭毁坏，体内胰岛素降解减少，胰岛素需减量少数肾功能不全的病人可能产生胰岛素抵抗，需加大胰岛素用量。应密切监测病人血糖变化，及时调节剂量,肾功能不全病人需调整胰岛素用量,胰岛素治疗原则,选择个体化治疗方案，而非统一固定模式给予合适剂量的胰岛素提供符合生理模式治疗：基础 + 餐时胰岛素；预混胰岛素根据个体对治疗反应经常进行监测和调整首选原则：速效胰岛素类似物,ESRD应用胰岛素注意的两个问题 常规人胰岛素的局限性,起效缓慢：约
20、在注射后半个小时起效患者使用不便需在注射后等待半个小时才可以进餐效力过长：持续4-6小时可能引起迟发性餐后低血糖：需额外加餐,13%,23%,64%,30min,15-30min,15min,Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.,血糖控制不佳,增加低血糖发生,ESRD应用胰岛素注意的两个问题超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射
21、人胰岛素,ESRD患者更好的选择胰岛素类似物：优泌乐家族,B28PRO,B29LYS,SS,S S,S,S,A-chain,B-chain,1,1,21,30,B28位赖氨酸，B29位脯氨酸,B29PRO,B28LYS,优泌乐,分子结构,优泌乐和常规人胰岛素分解过程比较,常规人胰岛素,10-3 M,10-3 M,10-5 M,10-8 M,常态,毛细血管膜,优泌乐,10-3 M,10-3 M,10-3 M,常态,过渡状态,六聚体,二聚体,单体,单体,Ciszak E et al. Structure 1995;3:615-622.,时间,pmol/L,常规胰岛素优泌乐,正常人胰岛素,Ciofe
22、tta M et al. Diabetes Care 1999;22(5):795-800.,优泌乐与常规胰岛素作用比较,新型胰岛素类似物 - 优泌乐家族,赖脯胰岛素,起效快,达峰早,持续短,精确模拟生理性人胰岛素分泌,餐时注射灵活方便,13%,23%,64%,30min,15-30min,15min,临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物,速效胰岛素类似物使3/4患者餐后血糖获得更好的控制,胰岛素类似物：优泌乐家族,总 结,糖尿病肾病的发病率及死亡率很高 应注重糖尿病肾病的早期筛查及动态监测 防治糖尿病肾病应全面控制相关的危险因素 严格血糖控制可改善糖尿病肾病预后 胰岛素强化治疗可明显减少尿蛋白，速效胰岛素类似 物既可有效降糖又不易发生蓄积，减少ESRD患者低 血糖风险,谢谢！,
