1、,手足口病重症病例的早期识别与治疗,手足口病是由肠道病毒 以柯萨奇A组16型（CoxA16） 肠道病毒71型 (EV71) 多见 引起的急性传染病，法定丙类传染病,手足口病？,手足口病的认知,1957年新西兰首次报道该病1958年分离出柯萨奇病毒，主要为CoxA16型1959年将该病命名为“手足口病” 1969年EV71在美国被首次确认EV71感染与CoxA16感染交替出现，为手足口病的主要病原体我国于1981年上海首次报道本病1983年天津发生CoxA16引起的手足口病暴发1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV71,手足口病为儿童常见病，已有50余年历史，为何现 在出现问题？并引起
2、全社会的关注？ EV71在手足口病爆发流行地区中成为主要流行株。重症病例的多少与EV71感染相关。 安徽省阜阳市：6456例手足口病病例（ EV71感染率90% ） 中重症165例，重症率为2.56%。 北京市：9500例手足口病病例（ EV71感染率约45%）中重 症43例，重症率为0.45%。,Pandemic (H1N1) 2009流行及救治概况,手足口病的病原构成比例(实验室EMAIL统计),严重病例：EV71 占 实验室确诊的严重病例的81.59,死亡病例：EV71 占 实验室确诊的死亡病例的96.43,手足口病-仍有临床医师对其缺乏必要的认识！,重症病例及死亡病例增多的原因 EV7
3、1在某些地区手足口病爆发流行中为主要流行株。 较其它肠道病毒引起的手足口病病情重，病死率高。 临床表现有相对特殊性和不典型性，医师缺乏认识。对其发生机制不清，影响了救治。,EV71感染带来的问题,较其它肠道病毒引起的手足口病病情重，病死率高。 临床表现有相对特殊性和不典型性。 对重症病例的发生机制不清。 颠覆了既往对于手足口病的认识。 临床医师缺乏新的认识，影响了救治。 基层医院缺乏必要的救治能力。,流行概况,EV711969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出。1975年保加利亚：705 例患儿受到感染,其中149 例发生了急性弛缓性瘫痪,44 例死亡。1997年马来
4、西亚：2628 例发病,39 例急性脊髓灰质炎样麻痹或无菌性脑膜炎,30 多例患儿死亡 。1998年我国台湾地区：129106例HFMD ,其中405 例为严重的中枢神经系统感染,78 例死亡,死亡原因主要为由中枢神经系统感染而导致的肺水肿和肺出血。,EV71特点,EV71较强的传染性：爆发、流行较高的重症率和病死率较为特殊的发病机制： 病情加重突然较难做到重症病例的早期识别,EV71型病程转归,手足口症/咽峡炎,病毒血症直接侵袭,脑脊髓炎(cephalomyelitis),神经性 (neurogenic)炎症反应 (inflammatory response),心肺衰竭 (cardiopul
5、monary collapse)（神经源性肺水肿）,后遗症或死亡,康复,神经源性肺水肿,NPE确切的发病机制目前尚不清楚。引起NPE的理论有冲击伤(blast theory)和渗透缺陷理论(permeability defecttheory)，但目前普遍为NPE是这两种损伤共同作用的结果。冲击伤理论1975年由Theodore等提出。这一理论认为，中枢神经系统损伤后引起突然的颅内压增高，从而造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素等)含量显著增高，进而全身血管收缩、血流动力学急剧变化;动脉血压急剧增高，体循环内大量血液进入肺循环内。
6、,一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，从而形成肺水肿;另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，同时体内血管活性物质(如组织胺和缓激肽等)大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重。由于这一理论将血流动力性学说和肺毛细血管通透性学说有机结合在一起，故一些学者认为这可能是NPE发生的最终决定因素。,EV71感染发病机制,心率增快、血压升高,皮肤花纹、四肢发凉,呼吸浅促、呼吸困难,血性泡沫痰,精神差嗜睡易惊,口腔疱疹皮疹发热,多为2-10天平均3-5天,潜伏期？,主要为手、足、口腔等部位斑丘疹、疱疹少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环
7、障碍等；多由EV71感染引起致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿,症状表现,急性起病发热，口腔粘膜出现散在疱疹，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。多在一周内痊愈，预后良好部分病例皮疹表现不典型，如：单一部位或仅表现为斑丘疹,普通病例表现,手、足、口,重症病例,少数病例（尤其是小于3岁者）病情进展迅速，在发病1-5天左右出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最为凶险）、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。重症病死率：10-25% 死因主要为脑水肿、脑疝，中枢性呼
8、吸、循环衰竭。,临床分期,根据发病机制和临床表现，将EV71感染分为5期。第1期（手足口出疹期）：主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小疱疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。,第2期（神经系统受累期）：少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内，表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征。脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查
9、可见异常。此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。,主要以脑干、脊髓灰质损害为主,第3期（心肺功能衰竭前期）：多发生在病程5天内。目前认为可能与脑干炎症后植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一。本期病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常。此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。,第4期（心肺功能衰竭期）：病情继续发展，会出现心肺功能衰竭，可能与脑干脑炎所致神经源性肺水肿、循环功能衰竭有关。多发生在病程5天内，年
10、龄以0-3岁为主。临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓）,呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。,第5期（恢复期）：体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状。,重症病例（神经系统）,早期表现持续高热头痛、呕吐精神萎靡、嗜睡及抽搐肢体无力或出现急性弛缓性麻痹严重脑干脑炎呼吸、循环衰竭、休克、昏迷，最终瞳孔对光反射消失、呼吸心跳停止,重症病例（呼吸系统神经
11、源性肺水肿）,早期表现（非特异性）心率增快血压升高呼吸急促胸部X 线检查也常无异常发现或仅有双肺纹理增粗模糊晚期表现（可诊断）呼吸困难、发绀双肺湿罗音、粉红色泡沫痰严重低氧血症胸部X 线片见一侧或双肺大片浸润影,重症病例（循环系统）,面色苍灰、皮肤发花、四肢发凉。指（趾）发绀；出冷汗。心率增快或减慢。脉搏浅速或减弱甚至消失。血压升高或下降。,PICU病例主要临床症状出现时间和构成,先兆危重症状出现距起病时间12h5d（平均2.1d）,重症病例主要死因,神经系统表现：PICU抢救病例全部累及（以脑炎和脑脊髓膜炎为主）呼吸循环系统：全部累及。主要死因为：肺水肿、出血；顽固性休克；脑疝。平均死亡年龄
12、为1.5岁。,实验室检查,末梢血白细胞：一般病例白细胞计数正常，重症病例白细胞计数可明显升高。生化检查：部分病例可有轻度ALT、AST、CK-MB升高，重症病例血糖可升高。 脑脊液检查（神经系统受累时）：外观清亮，压力增高，白细胞增多，蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。,实验室检查,病原学检查肠道病毒（CoxA16 、EV71等）特异性核酸阳性或分离到肠道病毒。咽、气道分泌物、疱疹液、粪便阳性率较高。应及时、规范留取标本，并尽快送检。血清学检查急性期与恢复期血清EV71、CoxA16或其它肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。,物理学检查,胸片：可表现为双肺纹理增多，网格状、点片状、大片状阴影，
13、部分病例以单侧为著，快速进展为双侧大片阴影。磁共振：以脑干、脊髓灰质损害为主。脑电图：部分病例可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘（尖）慢波。心电图：无特异性改变。可见窦性心动过速或过缓，ST-T改变。,诊断,临床诊断病例在流行季节发病，常见于学龄前儿童，婴幼儿多见。普通病例：发热伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可无发热。重症病例：出现神经系统受累、呼吸及循环功能障碍等表现，实验室检查可有外周血白细胞增高、脑脊液异常、血糖增高，脑电图、脑脊髓磁共振、胸部X线、超声心动图检查可有异常。极少数重症病例皮疹不典型，需综合上述重症病例的临床和一般实验室和物理学检查进行临床诊断，或结合病原学或血清学检查进行
14、实验室诊断。,诊断,确定诊断病例临床诊断病例具有下列之一者即可确诊。肠道病毒（CoxA16 、EV71等）特异性核酸检测阳性。分离出肠道病毒，并鉴定为EV71、CoxA16或其它可引起手足口病的肠道病毒。急性期与恢复期血清EV71、CoxA16或其它可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。病原学或血清学阳性可确诊，阴性不能排除！,重症病例早期识别,EV71感染重症病例诊疗关键在于及时准确地甄别确认第2期、第3期。下列指标提示可能发展为重症病例危重型，应密切观察病情变化，进行必要的辅助检查，有针对性地做好救治工作。1、持续高热：体温（腋温）大于39，常规退热效果不佳。,2、神经系统表现
15、：出现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进。3、呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄），需警惕神经源性肺水肿。4、循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快（140-150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（2秒）。,5、外周血WBC计数升高：外周血WBC超过15109/L，除外其他感染因素。6、血糖升高：出现应激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L。,重症病例出现以下情况之一者，应及时转入PICU救治,1、持续嗜睡、呕吐与惊跳的基础上出现抽搐、意识障碍、肢体麻痹、共济失调。2、颅
16、神经损伤，出现非自主性眼球动作。3、呼吸急促（40次以上/分）、发绀、肺部病变短时间内发展快、肺水肿、出现粉红色泡沫痰、肺出血。4、循环障碍：心率过速（160次以上/分）或过慢、肢体冰冷、面色苍白、脉搏微弱、血压上升或下降。,接诊病人的处置流程,接诊中要仔细询问病史，着重询问周边有无类似病例以及接触史、治疗经过；体检时注意皮疹、生命体征、神经系统及肺部体征。临床诊断病例和确诊病例按照传染病防治法中的丙类传染病的要求进行报告。普通病例可门诊治疗，并告知患儿家长在病情变化时随诊。,接诊病人的处置流程,3岁以下患儿，持续发热、精神差、呕吐，病程在4天以内应留观。留观期间密切观察病情变化，尤其是心、肺
17、、脑等重要脏器功能，根据病情给予针对性的治疗。留观期间出现符合住院病例条件，应立即住院治疗。48小时内病情好转可解除留观。,接诊病人的处置流程,具备以下情况之一者应住院治疗嗜睡、易惊、烦躁不安、抽搐。肢体肌阵挛、无力或瘫痪。呼吸浅促、困难。面色苍白、出冷汗、心率增快或减慢（与发热程度不相称）、末梢循环不良。具备上述第3、4条之一者应收入ICU救治。,治疗,按临床表现分4个阶段的治疗手足口病/疱疹性咽峡炎神经系统受累心肺衰竭恢复期,重症手足口病诊治的关键点,及早发现危重症的早期症候高水平的救治手段,治疗（手足口病期）,重点在于病情的观察，尤其是病程在4天以内、3岁以下的婴幼儿。主要观察指标是精神
18、状态、心率、呼吸以及神经系统受累，如有无频繁呕吐，肢体抖动或无力、软瘫，抽搐等。一般治疗：注意隔离，避免交叉感染，适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理。对症治疗：发热、呕吐等给予中西医结合对症治疗。可试用利巴韦林抗病毒治疗。无细菌感染之证据不应使用抗菌素。,治疗（重症病例）,严密监测，动态观察,注意严重并发症!生命指征瞳孔、浅反射CSF末梢循环/毛细血管再充盈有条件CVP、ABP监测白细胞计数快速血糖/血气电解质胸片/MRI,治疗（神经系统受累）,降低颅压：限制入量，给予甘露醇0.51.0g（2.5ml4ml)/kg/次，每48小时一次，2030min静脉注射，静脉注射10min后即可发挥脱
19、水作用，作用可维持3-6h。严重颅内高压或脑疝时，可加大剂量至1.5-2 g/（kg次），2-4h一次。（2）10甘油果糖0.5-1.0 g/（kg次），q4-8h，快速静脉滴注，注射10-30min后开始利尿，30min时作用最强，作用可维持24h。危重病例可采用以上两药交替使用，3-4h使用一次。必要时加用速尿或人血白蛋白。,静脉丙种球蛋白（IVIG）应用,基于文献报道和多数临床专家经验，第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例可考虑使用。第3期应用IVIG可能起到一定的阻断病情作用，建议应用指征为：精神萎靡、肢体抖动频繁；急性肢体麻痹；安静状态下呼吸频率超过30
20、-40次/分（按年龄）；出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快140-150次/分（按年龄）。可按照1.0 g/（kgd）（连续应用2天）应用。第4期使用IVIG的疗效有限。,糖皮质激素应用,糖皮质激素有助于抑制炎症反应，降低微血管通透性，稳定细胞膜并恢复钠泵功能，防止或减弱自由基引起的脂质过氧化反应。多数专家认为，糖皮质激素有助于减轻EV71感染所致的脑水肿和肺水肿，但尚缺乏充分循证医学证据支持。第2期一般不主张使用糖皮质激素。第3期和第4期可酌情给予糖皮质激素治疗。可选用甲基泼尼松龙1-2mg/（kgd），氢化可的松3-5 mg/（kgd），地塞米松0.2-0.5 mg/（kgd）。病情稳定
21、后，尽早停用。是否应用大剂量糖皮质激素冲击治疗还存在争议。,抗病毒药物应用,目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物。利巴韦林体外试验证实有抑制EV71复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用，用法为10-15 mg/（kgd），分2次静脉滴注，疗程3-5天。继发感染时给予抗生素治疗。,血管活性药物应用,血管活性药物应用：根据血压、循环的变化可选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等药物；酌情应用利尿药物治疗。,机械通气应用,早期气管插管应用机械通气，尤其是PEEP对减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和提高血氧饱和度非常关键。目标：维持PaO2在60-80mmHg以上，二氧化碳分压（PaCO2）在3
22、5-45 mmHg，控制肺水肿和肺出血。,机械通气指征,机械通气指征为：（1）呼吸急促、减慢或节律改变；（2）气道分泌物呈淡红色或血性；（3）短期内肺部出现湿性啰音；（4）胸部X线检查提示肺部渗出性病变；（5）脉搏容积血氧饱和度（SpO2）或动脉血氧分压（PaO2）明显下降；（6）频繁抽搐伴深度昏迷；（7）面色苍白、紫绀；血压下降。,治疗（恢复期）,做好呼吸道管理，避免并发呼吸道感染支持疗法和促进各脏器功能恢复的药物功能康复治疗或中西医结合治疗,小结,初期：手足口；一般治疗（大部分病例）。脑炎期：易惊、肢体抖动、抽搐或无力；对症脱水、重症可用皮质激素减轻炎症反应及应用丙种球蛋白（少数病例）。呼吸循环衰竭期：ICU对症处理（个别病例）。影响病情愈后的关键点：脑炎的轻重、是否累及脑干以及病情进展速度。出现中枢性呼吸、循环衰竭，救治成功率较低。早期治疗有可能阻断或延缓病情进展，帮助病人进入恢复期。,谢谢,
