1、乳腺癌辅助内分泌治疗及进展指南变化解读内分泌治疗的重要性,冯继锋 教授江苏省肿瘤医院南京医科大学附属肿瘤医院,乳腺癌：概述,乳腺癌的发病人数与死亡人数在全球女性中都位居第一1,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版.,乳腺癌的治疗原则乳腺癌是一种全身性疾病，应该根据患者的年龄、月经状态、疾病分期以及雌孕激素受体和HER-2等基因表达状况，综合应用现有的手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等治疗手段，进行有计划的、合理的、综合性个体化治疗。,今天，我们拥有的乳腺癌内分泌治疗药物,起源，1
2、9世纪末乳腺癌内分泌治疗的萌芽,Mr. Thomas Beatson为一个苏格兰地主工作，具有发散的思维，观察到有幼崽的牛能保留牛奶开展的卵巢切除术超过其在柳叶刀杂志上所报告的报告了30%的缓解率,他莫昔芬开启了乳腺癌内分泌治疗的新时代,1995 EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低乳腺癌复发和死亡风险,1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.,2011 EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低15年乳腺癌复发与死亡风险,EBCTCG. Lan
3、cet 2011; 378:771-784.,激素受体状态是风险成比例降低的唯一重要的预测因素,1995年 St. Gallen全球专家共识他莫昔芬是首个且唯一被推荐的内分泌治疗药物,Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.,多年来St. Gallen全球专家共识对他莫昔芬的推荐与变化,Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827.Goldh
4、irsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 15691583.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,2012NCCN乳腺癌临床实践指南继续推荐绝经前乳腺癌使用他莫昔芬治疗,1. NCCN Cli
5、nical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2006年第一版.2. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2008年第一版.3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2011年第一版.,2003年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.
6、 Invasive Breast Cancer v.2. 2003.,2012年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.,他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题,他莫昔芬不良反应的预防与处理子宫内膜癌、肺栓塞、卒中预测他莫昔芬疗效的个体化生物分子标志物CYP 450 2D6基因表型他莫昔芬耐药后的治疗策略后续内分泌治疗药物的选择,Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s
7、2):s1-s11.,戈舍瑞林成为绝经前激素受体阳性乳腺癌的重要选择,绝经前早期乳腺癌卵巢功能抑制显著降低复发及乳腺癌死亡风险,Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet 2005; 365:1687-1717.,绝经前早期乳腺癌标准辅助治疗联合LHRHa降低复发风险，改善生存,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,IBCSG VIII：研究设计,淋巴结阴性、可评估的绝经前/围绝经期患者 (N=1063)ER+： 68%50岁：82%；39岁：19%中位随访：
8、12.1年,IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.,中位随访12.1年，激素受体阳性亚组CMF序贯戈舍瑞林组显著改善DFS,Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.,中位随访12.1年，激素受体阳性，40岁亚组CMF序贯戈舍瑞林组显著改善DFS,Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.,多年来St. Gallen全
9、球专家共识对LHRHa的推荐与变化,从2005年开始NCCN乳腺癌临床实践指南LHRHa用于绝经前乳腺癌,1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.2. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2006年第一版.3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.,LHR
10、Ha在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题,卵巢功能抑制的作用？LHRHa的最佳用药时间？LHRHa与其他内分泌治疗的联合使用？,*将于2013/2014年报告,AI逐渐成为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择,ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) 研究设计,初步分析结果显示联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或安全性的优势，所以联合用药组停止,The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359:2131-2139.The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2004
11、.The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53.Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,多年来St. Gallen全球专家共识对AI的推荐与变化,NCCN指南：2003年起，开始推荐AI,NCCN指南开始推荐AI。排在TAM之后。,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.2. 2003.,NCCN指南：2005年，起始治疗中AI取代他莫昔芬被推荐连续使用5年,起始治疗
12、：AI取代了他莫昔芬的地位,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.,AI已经成为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择,MA.27：依西美坦 vs. 阿那曲唑辅助治疗,绝经后HR阳性早期乳腺癌患者合适的局部治疗之后(N = 7576),阿那曲唑1 mg/d(n = 3787),5年,依西美坦25 mg/d(n =
13、 3789),分层因素：淋巴结状态 (阳性/阴性/未知), 辅助化疗(是/否), 使用过曲妥珠单抗 (2005年之后,是/否), 使用过塞来昔布(是/否, 2004年停止)* , 阿司匹林使用(是/否, 2004年停止),III期研究首要终点：EFS (event-free survival); 中位随访4.1 年,*初始22随机(n = 1622) ，每组患者同样随机入塞来昔布400mg, bid vs. 安慰剂 3 年58的患者出现心脏高危因素，塞来昔布于2004年停止,Goss PE, et al. SABCS 2010. Abstract S1-1.,MA.27：最终结果,首要终点：E
14、FS（无事件生存）,Goss PE, et al. SABCS 2010. Abstract S1-1.,NCIC CTG MAP.3预防研究,绝经后且35岁至少存在一项以下乳腺癌风险因素：60岁；Gail评分1.66%；癌前病变；导管原位癌乳腺切除术后排除BRCA1和BRCA2突变患者排除导管原位癌病灶切除术后患者排除有乳腺癌病史或其他恶性肿瘤患者N=4560(2004.2-2010.3),依西美坦25mg/天5年,安慰剂1片/天5年,分层因素使用阿司匹林Gail 评分( 1?,入组患者激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者既往未接受针对转移性疾病的化疗，内分泌治疗或免疫治疗允许既往接受他莫昔
15、芬治疗,Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,SWOG S0226：PFS与OS显著改善,PFS,OS,Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,克服内分泌治疗耐药,mTOR信号传导与ER途径的“cross talk”依维莫司：mTOR抑制剂激素耐药的体外模型中表现出显著活性*,联合靶向治疗TAMRAD：依维莫司他莫昔芬,*Boulay et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319-28.,Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.
16、,联合靶向治疗TAMRAD：依维莫司他莫昔芬,随机、对照II期研究首要终点: 6个月CBR (CR + PR + SD),HER2阴性，HR阳性转移性乳腺癌患者既往接受过AI治疗(N = 111),依维莫司10 mg/d +他莫昔芬20 mg/d(n = 54),他莫昔芬20 mg/d(n = 57),分层因素：原发 vs. 继发性激素治疗耐药*,*原发耐药: 辅助AI治疗中或转移性疾病初始AI治疗6个月内复发；继发耐药：迟发性复发(6个月/大于6个月)或先前对转移性疾病AI治疗缓解后再次进展,Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.,TAMR
17、AD：显著提高CBR、TTP、OS,TAM + RAD (n = 54),TAM (n = 57),CBR(%),P = .045*,42.1,61.1,Clinical Benefit Rate,70,60,50,40,30,20,10,0,*Exploratory analysis.,*Exploratory log rank test. Estimate based on Kaplan-Meier curve.,Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.,BOLERO-2：依维莫司联合依西美坦,绝经后局部晚期/转移性乳腺癌患者，激素受体阳性
18、既往非甾体类AI治疗后*(N = 724),依西美坦25 mg/day +依维莫司10 mg/day(n = 485),依西美坦25 mg/day +Placebo(n = 239),Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,* 50% of patients in each arm with 3 previous therapies,随机2:1,直至进展或毒性不可耐受,首要终点：PFS (研究者评估)次要终点：OS、ORR、临床获益率、安全性,BOLERO-2：12个月随访PFS,Patients at Risk, n,Local,Ce
19、ntral,EVE + EXE (E/N = 267/485)PBO + EXE (E/N = 190/239),HR: 0.44 (95% CI: 0.36-0.53;Log rank P value: 1 x 10-16)EVE + EXE: 7.4 mosPBO + EXE: 3.2 mos,Patients (%),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,Wks,485,436,365,303,246,188,136,96,64,45,34,21,13,9,2,2,239,190,131,95
20、,63,45,29,19,12,8,6,6,4,2,0,0,Everolimus,Placebo,0,0,EVE + EXE (E/N = 155/485)PBO + EXE (E/N = 127/239),HR: 0.36 (95% CI: 0.28-0.45;Log rank P value: 1 x 10-16)EVE + EXE: 11.0 mosPBO + EXE: 4.1 mos,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,Wks,485,422,351,284,224,176,119,86,
21、57,38,32,22,12,7,2,2,239,179,112,74,56,36,23,18,8,5,4,4,3,1,0,0,Everolimus,Placebo,0,0,依维莫司联合依西美坦治疗AIs耐药后的绝经后BC患者显著延长PFS、ORR、CBR,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,联合靶向治疗CALGB 40302：氟维司群拉帕替尼,III期研究,绝经后，HR阳性，晚期乳腺癌患者，既往接受过AI治疗(N = 267),拉帕替尼* 1500 mg PO QD d1-28 +氟维司群(n = 133),安慰剂 d1-28 +
22、氟维司群(n = 134),分层因素：既往他莫昔芬治疗；是否骨转移,Burstein HJ, et al. SABCS 2010. Abstract PD-05-01.,从指南变化解读内分泌治疗的重要性总结与思考,乳腺癌的内分泌治疗已经历了百余年的发展史,Howell A, et al. Reviews on Endocrine-related Cancer 1993; 43:5-21.,转化型研究促使乳腺癌的治疗模式发生重大变革,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,乳腺癌,HER2+,ER+/HER2-,AI/他莫昔芬,曲妥珠
23、单抗AI/他莫昔芬(根据分期),化疗 (根据分期),2011,分级低 (低21基因70基因/GGI),分级高 (高 21基因/70基因/GGI),三阴性,无化疗,化疗 (根据分期),2011年 St. Gallen全球专家共识乳腺癌首次被分为不同的亚型,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,2011年 St. Gallen全球专家共识根据不同的亚型制定不同的辅助治疗方案,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,从指南变化解读内分泌治疗的重要性：结语,从最初发现至今，乳腺癌的内分泌治疗已经经历了一个多世纪的发展虽然今天的指南比起10年前的指南已经发生了很大变化，但内分泌治疗的重要性没有改变随着对激素受体状态等生物学标记物研究的深入，乳腺癌已经成为一种异质性疾病，治疗方法朝着个体化方向发展,感谢聆 听,
