1、多西他赛(希存) Docetaxel,国家基本药物国家基本医疗保险乙类药物,研发历程,1994年：法国Sanofi-Aventis上市(原研)1996年：FDA批准Taxotere美国上市2001年：我国进口商品名泰索帝 （20mg和80mg）2002年：SFDA批准江苏恒瑞国内仿制2005年：万乐的DOC(商品名希存)获得批文,规格,注射液：0.5ml:20mg 1ml:40mg,概 述,通用名：多西他赛注射液缩 写：DOC别 名：多烯紫杉醇,作用机制,主要通过与微管蛋白结合，促使微管蛋白聚合并抑制其解聚，从而抑制细胞的有丝分裂同紫杉醇相比，多西他赛半衰期更长，能更快地被肿瘤细胞摄取，在肿瘤
2、细胞内停留的时间更长 细胞周期特异性药物,美国和欧盟批准的适应症,用于乳腺癌：单药治疗初期化疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌（美、欧）联合阿霉素初治治疗转移性乳腺癌（欧）联合Herceptin治疗Her-2受体阳性的转移性乳腺癌（欧）联合阿霉素和环磷酰胺（TAC方案）治疗可手术的淋巴结阳性的乳腺癌（美、欧）,用于NSCLC：联合顺铂治疗初治不能切除的、局部晚期或转移性NSCLC（美、欧）单药用于治疗铂类药物方案化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC（美）用于前列腺癌：联合泼尼松治疗激素抵抗性转移性前列腺癌（美、欧）用于胃癌：联合顺铂和5-Fu治疗未治的晚期胃癌（美）,用于头颈部鳞癌联合顺铂、5-F
3、u一线治疗局部进行性头颈部鳞癌（2005年早期向FDA申请）用于转移性食管癌单药治疗转移性食管癌（2004年日本批准，欧美正在试验中）,正在申请的适应症,在中国批准的适应症,NSCLC乳腺癌晚期卵巢癌,国家医保报销适应症,先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药。以顺铂为主化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌。,用法、用量,多西他赛只能静脉滴注。推荐剂量为每三周75mg/m2，滴注时间为1h。预处理:为减轻体液潴留和过敏反应的发生率和程度，除有禁忌症外，所有病人在接受治疗期前必须预服口服糖皮质激素类药物如地塞米松，在多西滴注一天前服用，8mg,bid3d。,
4、主要不良反应及处理,骨髓抑制,中性粒细胞减少是最常见的副反应而且通常较严重（重度） ，可逆转且不蓄积。治疗期间应经常对血细胞数目进行监测。病人ANC达到1.5109/L以上，才可以接受多西他赛治疗。如果发生严重的ANC（低于0.5109/L并持续一周或一周以上）在下一疗程中建议降低剂量。贫血可见于多数病例。少数病例发生重度血小板减少。,过敏反应,过敏反应可以在治疗中或治疗后几分钟内发生，注射期间应密切监测主要功能指标。只有潮红或局部皮肤反应的症状不必中断治疗。当发生严重的症状，如血压下降超过20mmHg、支气管痉挛，或全身皮疹或红斑，就需要立即停药，积极对症治疗。发生严重过敏反应的患者不能再使
5、用多西他赛。,体液潴留,经过4周期治疗或累积剂量达400mg/m2后，发生液体潴留，并可能发展至全身水肿。少数病例发生胸腔积液、腹水、心包积液、毛细管通透性增加以及体重增加。停药后，液体潴留逐渐消失。为了减少液体潴留，应给病人预防性使用皮质类固醇。,皮肤和胃肠道反应,常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。皮疹通常可能在滴注多西紫杉醇后一周内发生，但可在下次滴注前恢复。严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。可能会发生指（趾）甲病变。可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。,其他不良反应,神经毒性 心血管副作用脱发无力粘膜炎关节痛和肌肉痛低血压注射部位反应,
6、严重不良反应发生率较低,多西他赛治疗乳腺癌 推广方案,多西他赛辅助治疗 早期乳腺癌,辅助治疗腋窝淋巴结阳性且无远处转移的早期乳腺癌TAC方案,此方案(BCIRG001)与传统方案FAC相比，5年疾病复发的危险性降低28(P0.001)，死亡的危险性降低30(P=0.008),无病生存率提高7，5年生存率提高6。虽然TAC方案组患者粒细胞减少性发热发生率高，但严重感染发生率并没有增高，且没有发生感染性毒性死亡。,Martin et al, SABCS 2003(abs 43),多西他赛新辅助治疗 可手术的乳腺癌,用于可手术乳腺癌的新辅助化疗ACD方案,此方案与术前单纯AC方案相比，cCR为63.
7、6%:40.1% (P0.001);RR为90.7:85.5(P0.001),pCR为26.1:13.7(P0.001) 。术前ACD各4周期能显著增加cCR和pCR，生存期结果有待进一步观察。,Bear HD, et al. J Clin Oncol,2003,21(22):4165-4174,多西他赛辅助治疗 晚期乳腺癌,一线治疗局部进行性或转移性乳腺癌DA方案,此方案（TAX306试验）与标准方案AC相比，总有效率为59：47；中位疾病进展时间为37.3月：31.9月；中位生存时间为22.5月：21.7月。与AC方案相比，DA方案能显著提高转移性乳腺癌的肿瘤进展时间和总有效率，但不能显著
8、提高总体生存。,Nabholtz JM et al, J Clin Oncol 2003,21(6):968-975,一线治疗局部进行性或转移性乳腺癌AT方案,此方案（AT）与AT方案相比，总有效率为61：51；中位生存时间为22.3月：21.8月；发热性中性粒细胞减少发生率为29.3%：47.8%与AT方案相比，A T方案能显著降低转移性乳腺癌患者的发热性粒细胞减少发生率，而且疗效稍优。,Alba E et al, J Clin Oncol 2004,22(13):2587-2593,一线治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌D+Herceptin方案,此方案与单用多西他赛方案相比，ORR为6
9、1:34(P=0.0002)；中位TTP为11.7月:6.1月(P=0.0001)；中位OS为31.2月:22.7月(P0.05)。度中性粒细胞减少发生率(%)为32%:22%。多西他赛联用Herceptin方案在ORR、TTP和OS方面均显著优于多西他赛单药方案，且毒性也没有增加。,Michel Marty, et al. J Clin Oncol, 2005,23(19): 4265-4274,蒽环类药物化疗失败的局部进行性或转移性乳腺癌单药方案,此方案（TAX304试验）与长春碱联合丝裂霉素方案相比，总有效率为30.0：11.6；中位疾病进展时间为19月：11月；中位生存时间为11.4月
10、：8.7月。此方案（TAX311试验）与紫杉醇单药方案相比，总有效率为32.0：25.0；中位疾病进展时间为5.7月：3.6月；中位生存时间为15.4月：12.7月。多西他赛单药方案能显著提高转移性乳腺癌的肿瘤进展时间、总有效率和总体生存。,Nabholts JM, et al, J Clin Oncol 1999,17(5):1413S.E. Jones et al, J Clin Oncol, 2005, 23:5542-5551,治疗蒽环类药物化疗失败的复发性或转移性乳腺癌XD方案,此方案与单用多西他赛方案相比，有效率为42:30(P=0.006)；中位TTP为6.1月:4.2月(P=0
11、.0001)；中位生存时间为14.5月:11.5月(P=0.0126)。XD方案在TTP和OS方面显著优于单药多西他赛，毒性也易于耐受。目前已被国际广泛承认为作用明确的优秀二线或三线方案。,OShaughnessy J, et al, J Clin Oncol,2002,20:2812-2823,小 结,淋巴结阳性早期乳腺癌术后辅助治疗：TAC方案。局部进行性或转移性乳腺癌一线治疗：TA方案。 (后证实AT序贯给药疗效更优，不良反应更低）未治Her-2过度表达转移性乳腺癌一线治疗：多西他赛联用Herceptin。蒽环类药物治疗失败的局部进行性或转移性乳腺癌：多西他赛单药方案、联用卡培他滨方案。
12、,多西他赛治疗NSCLC临床研究,概 述,1996年美国FDA批准多西他赛单药治疗铂类化疗失败的晚期NSCLC2000年欧盟批准多西他赛用于初治失败的晚期NSCLC的治疗2001年Lancet和ASCO公布：多西他赛联合吉西他滨治疗晚期NSCLC，安全性和患者耐受性优于含顺铂的化疗方案,2002年TAX326研究表明：多西他赛联合方案能改善NSCLC患者的生活质量，提高2年生存率2002年美国FDA批准多西他赛联合顺铂用于NSCLC初治患者的一线治疗2003年欧盟批准多西他赛用于NSCLC一线治疗,单药治疗铂类药物化疗失败的局部进行性或转移性NSCLC,一项前瞻性随机对照研究(TAX317)证
13、明多西他赛75mg/m2，q3w给药与最佳支持治疗(BSC)相比能明显延长生存期。另一项期试验(TAX320)在用多西他赛100mg/m2和75mg/m2与长春瑞滨(N)或异环磷酰胺(I)单药对比时有效率分别为10.8、6.7和0.8(P0.01和P=0.036)。接受多西他赛者较N或I有更长的TTP(P=0.046)和更长的PFS(26周，P=0.005)。1年生存期与N或I相比时，多西他赛75mg/m2更好(P=0.025),Shepherd FA et al, J Clin Oncol 2000,18(10):2095Fossella FV et al, J Clin Oncol 200
14、0,18(12):2354,联合顺铂一线治疗不能切除的局部进行性或转移性NSCLCDP方案,一项国际多中心期试验(TAX326)显示，与标准方案NC相比，DP方案无论在生存期上(MST为11.3月:10.1月，1年生存率为46:41，2年生存率为21:14，P=0.044)还是在有效率上(32%:25%，P0.029)均有显著差别。而多西他赛加卡铂与NC方案比较却无差别。,Frank Fossella, et al. J Clin Oncol 21:3016-3024.2003,多西他赛治疗其他恶性肿瘤临床研究,联合泼尼松治疗非激素依赖性转移性前列腺癌1,一项国际多中心期试验(TAX327)显
15、示，多西他赛三周给药泼尼松方案在提高患者存活、减轻患者疼痛、降低血清PSA水平和改善生活质量方面，均优于常用方案米托蒽醌泼尼松。多西他赛泼尼松方案临床疗效显著，耐受性好，其最常报告副反应仅为脱发、疲劳和恶心等。,Tannock IF,et al. N Engl J Med,2004;351:1502-12,联合雌莫司汀治疗非激素依赖性转移性前列腺癌2,一项随机期试验(SWOG9916)显示，多西他赛雌莫司汀方案在提高患者存活、延长疾病进展时间和降低血清PSA水平方面，均优于常用方案米托蒽醌泼尼松。多西他赛泼尼松方案中重度胃肠道和心血管事件发生率更见频繁。,Petrylak DP,et al.
16、N Engl J Med,2004;351:1513-20,联合顺铂和5-Fu一线治疗晚期胃癌DCF方案（TAX325试验）,一项国际性期临床试验(TAX325试验)显示，与标准治疗组DDP+5-Fu相比，DCF方案无论在生存期上(MST为10.2月:8.5月，TTP为5.2月:3.7月,P0.05)还是在有效率上(38.7%:23.3%,P0.001)均有显著差别。这项期研究结果显示在晚期胃癌治疗方案中加入多西紫杉醇是明显有益的。,Moiseyenko VM, et al. on behalf of the TAX 325 Study Group ASCO Meeting Abstracts
17、, Jun 2005; 23: 4002,联合顺铂和5-Fu治疗头颈部肿瘤DCF方案（TAX323试验）,一项国际性期临床试验(TAX323试验)显示，与DDP+5-Fu方案相比，DCF方案无论在生存期上(OS为18.6月:14.5月，PFS为12.7月:8.4月,P0.02)还是在有效率上(67.8% :53.6%,P0.01)均有显著差别。,Vermorken JB, et al. J Clin Oncol 2004;22(post-meeting ed):14s,多西他赛加卡铂对比紫杉醇加卡铂治疗卵巢癌,多西他赛加卡铂组与紫杉醇加卡铂组相比，PFS、2年存活率和客观缓解率都无统计学差异，
18、疗效相当。多西他赛加卡铂组2级神经毒性更低，3-4级ANC发生率更见频繁。两组患者的总体生活质量相当，在许多具体症状评价得分方面则是多西他赛加卡铂组明显更优。多西他赛加卡铂为一线治疗未治卵巢癌之新选择。,Vasey PA, et al. J Natl Cancer Inst 2004;(96)22:1682,多西他赛单药治疗食管癌,PR为10例(20%)，其中有6例曾经接受过含铂类方案治疗。MST为8.1个月，1年生存率为35%。3-4度ANC发生率为88%，57%的患者需要G-CSF支持。3度厌食和疲劳发生率各为18%和12%,Muro K, et al. Ann Oncol 2004;15
19、(6):955,国产多西他赛（希存） 治疗BC和NSCLC随机对照多中心临床验证研究,多西他赛(希存)临床研究协作组郝学志 张湘茹 孙燕等中国肿瘤临床, 2005, 32:1064-1066,研究目的,评价国产多西他赛(深圳万乐药业公司希存) 单药以及多西他赛顺铂联合化疗方案对乳腺癌和非小细胞肺癌的临床疗效和安全性，并以进口多西他赛(安万特公司)顺铂联合化疗方案作对照。,研究性质,本研究为多中心、开放、随机对照的临床研究。联合组为随机对照研究，单药组为开放性研究。,研究药物,试验药：国产多西他赛(希存) 20mg/支，深圳万乐。批号：0402N1/0404N1对照药：进口多西他赛(泰索帝)20
20、mg/支，安万特公司。批号：2D607/2B409,疗程数,治疗两个周期开始评价疗效CR、PR和NC的病例继续治疗至4个周期；治疗一周期后出现明显进展的病例，作为早期进展病例，停止研究；2个周期PD的病例停止研究；CR和PR的病例应在4周期后进行疗效确认。,实际入组病例,共入组147例患者，可评价疗效病例138例。男72例，女75例，中位年龄53岁中晚期乳腺癌； IIIb、IV 期 NSCLCKarnofsky 评分在70-100分，预期生存期超过3个月。,病例和用药情况,治疗方案,单药组：多西他赛75mg/m2div (60min)d1联合组：多西他赛70mg/m2div(60min)d1DDP80mg/m2div分3天给予d24 q3w x 2-4,疗 效,单药组乳腺癌(A组)RR21.7%肺癌(B组) RR 6.1%联合治疗乳腺癌 (C组，试验组) RR 60% (D组，对照组)RR35%肺癌(E组，试验组)RR23.8% (F组，对照组)RR28.6%联合治疗乳腺癌和肺癌试验组与对照组疗效均无统计学差异,毒性副反应,骨髓抑制恶心呕吐脱发联合治疗试验组与对照组不良反应无显著差异,结 论,国产多西他赛（万乐 希存）单药及联合顺铂方案治疗乳腺癌和非小细胞肺癌安全有效，耐受性好，与进口泰索帝疗效和不良反应相似。,谢谢！,
