1、项目建议书项目名称：建议兴建生产微生物卡介苗（冻干粉针）制剂企业名称：北京绿竹生物制药有限公司联系电话：86-010-67870255传真：86-010-67870318企业法人代表：蒋仁生编制日期：2012 年 6 月 19 日哈尔滨开发区管理委员会高新技术发展局制目录第一部分 申报企业情况1.1 企业基本情况1.2 公司荣誉1.3 公司内部部门设置情况1.4 企业法人代表人的基本情况1.5 企业人员基本情况1.6 新产品开发能力1.7 企业财务状况1.8 今后三年企业的财务预测第二部分 项目的技术可行性和成熟性分析2.1 项目的基本原理及关键技术2.2 项目的工艺路线2.3 制造过程2.4
2、 该项目的国内外发展现状2.5 存在的主要问题2.6 近期的发展趋势2.7 项目的技术成熟性2.8 项目的产品成熟性2.9 项目产品的可靠性第三部分 项目产品市场调查与竞争能力预测3.1 项目产品的主要用途，目前主要使用领域的需求量3.2.项目产品的经济寿命期，目前处于的阶段3.3 市场销售有无行业管制3.4 市场潜力3.5 产品出口的可能性，预测本产品市场可能占有的份额3.6 销售市场的竞争对第四部分 项目实施方案4.1 项目开发计划4.2 燃料供应4.3 工程地质、地震烈度、水文地质概况4.4 气候特征4.5 地区和城镇社会经济的现状及发展规划4.6 公用工程条件4.7 厂址方案4.8 公
3、用工程和辅助设施方案4.9 竖向布置原则4.10 给排水4.11 供电及照明4.12 暖通4.13 营销方案4.14 其他问题的解决方案第五部分 投资预算与资金筹措5.1 投资估算范围5.2 投资估算编制依据5.3 建设投资估算5.4 建设投资估算说明第六部分 经济、社会效益分析6.1 产品成本和费用估算6.2 成本费用分析6.3 销售收入和税金估算6.4 财务分析6.5 敏感性分析6.6 盈亏平衡分析6.7 财务评价结论第七部分 评论7.1 综合评价7.2 研究结论参考文献第一部分 申报企业情况1.1企业基本情况北京绿竹生物制药有限公司成立于 2003 年 10 月 8 日，并同时取得北京市
4、工商行政管理局颁发了核发的 1103021618377 号企业法人营业执照，该企业是法人独资。注册资本 200 万元。公司位于北京经济技术开发区同济北路 22 号，占地面积 16005 平方米（24 亩） ，主要从事疫苗研究及生产。2005 年 5 月通过北京市公安局经济技术开发区分局的消防验收及北京市药品监督管理局的验收，获得了药品生产许可证。2007 年 11 月北京市工商行政管理局根据国家工商总局工商行政管理注册号编制规则的规定，将注册号变更为 110302006183778，注册资本增加为 1000万元。2008 年 8 月，北京绿竹生物制药有限公司大股东重庆智飞生物制品有限公司通过股
5、权收购协议 ，完成对其他法人、自然人股东的股权收购，北京绿竹生物制药有限公司于 2008 年 9 月办理了工商变更登记手续，成为重庆智飞生物制品有限公司的全资子公司。2010 年 9 月重庆智飞生物制品股份有限公司在深圳证券交易所挂牌上市。公司于 2007 年 10 月通过了 A 群、C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗生产线 GMP 现场认证，并于同年 12 月获得 GMP 证书；2008 年 1 月通过了 A、C、Y、W135 群脑膜炎球菌多糖疫苗生产线 GMP 现场认证，并于同年 2 月获得 GMP 证书。目前，两种产品均实现了产业化。1.2 公司所获荣誉表 1 公司所获荣誉序号 授予时间 表彰
6、单位 荣誉称号1 2007.1.1 北京市知识产权局 专利试点考核合格2 2007.8.24 北京市经济技术开发区管理委员 会 北京经济技术开发区创新奖3 2008.6.15 北京质协质量评价中心 质量信得过单位4 2008.12.18 北京市科学技术委员会 高新技术企业证书5 2009.8.29 中外跨国公司 CEO 圆桌会议 最具安全责任感的药品企业食品药品安 全责任论坛组委会 1.3 公司内部部门设置情况管理人员组织工 厂 按 照 股 份 制 设 立 ， 实 行 董 事 会 领 导 下 的 总 经 理 负 责 制 ， 按 科 学 、 高 效 、精 简 的 原 则 设 置 组 织 机 构
7、和 管 理 流 程 。董事会 总经理生产副总 销售副总 财务副总 人事副总供应部生产部市场部销售部项目部财务部人事部质检部研发部1.4 企业法人代表人的基本情况蒋仁生1973.09-1977.07 桂林医学院1977.02-1991.12 广西壮族自治区灌阳县卫生防疫站 副站长1991.12-1999.12 广西壮族自治区卫生防疫站计划免疫科、生物制品科 副科长、科长2002.01-至今 重庆智飞生物制品股份有限公司 董事长、总经理、党委书记1.5 企业人员基本情况生产班制和定员生产班制疫苗生产车间生产、维修、行政管理生产操作采用一班制，其余为两班或三班制。劳动定员表 2 工厂定员序号 车间及
8、部门 定员人数 备注1 制剂车间 152 培养基车间 253 疫苗生产车间 1004 包装车间 205 能源中心 206 污水处理 107 消防系统 18 厂部管理人员 209 质量检验 1510 营销服务 2011 合计 211 其中新招 200 人人员的来源及培训管理人员由北京绿竹生物制药有限公司内部协调安排，一般工作人员由劳动部门采取向社会招聘，择优录用的方法解决。生产操作工和管理人员上岗前均需在相应的岗位进行安全技术、工艺技术及操作规程等方面培训。凡通过生产操作规程、安全生产、生产事故处理等应知应会考试的人员方能挂牌正式上岗。在设备安装后期，工艺操作及设备维修人员应参加安装工作，以便掌
9、握工艺过程和设备性能。企业每年进行岗位培训及专业培训。企业内部应重视人才的储备，有计划的选派优秀技术人员进行专业进修，不断增强企业的技术先进性和科学性，提高企业的市场竞争力。1.6 新产品开发能力公司现有生产厂房建于 2005 年，按照当时规划能够满足未来 3-5 年的生产需要，正在筹建的二期项目，伴随公司业务快速的发展，公司竞争优势的逐步发挥效用，产销规模迅速扩张，销售增长趋势良好，目前的厂房面积和布局已经满足市场高速增长的需要。公司盈利能力和竞争实力的逐渐增强。 建设本项目是实现公司成为国内疫苗行业的龙头企业发展战略需要。公司在现有主营业务的基础上，结合国家产业政策和行业发展特点，充分考虑
10、国外产品的发展方向，以现有技术为依托实施投资计划，实现业务的进一步拓展。项目投产后公司将成为国内规模最大、品种最多的疫苗制造供应商，对完善公司的产业链，实现公司疫苗业务整合及协同效应，切实增强公司抗风险能力、产品市场竞争能力和可持续发展能力。明显的市场优势和价格优势。同时也有利于进一步发挥公司技术、产品、客户、品牌和管理资源优势，经营范围 北京绿竹生物制药有限公司是集研究、生产及销售为一体的生物制药企业，主营业务为：A 群 C脑膜炎球菌多糖蛋白结合疫苗，A、C、Y、W135 群脑膜炎球菌多糖疫苗，b 型流感嗜血杆菌结合疫苗，AC 群脑膜炎球菌b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗，破伤风疫苗等；医疗器
11、械技术开发、转让、服务；生物技术信息咨询、服务。1.7 企业财务状况2005 年 6 月获得北京市药品监督管理局颁发的药品生产企业许可证。2007 年以来，“A 群 C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗”、 “A、C、Y、W 135群脑膜炎球菌多糖疫苗”先后获得药品批准文号并通过 GMP 认证，两种产品自 2008 年上市以来，社会效益和经济效益显著提高。公司立足自主研发推动企业发展，先后向国家食品药品监督管理局申报生物制品新药 9 种，5 种疫苗完成期临床试验并申报生产文号，另有 5 种新制品处于不同的研发阶段。由于拥有一批高技术研发人才，近年来公司得到多渠道资金资助，其中得到科技部 863 项目、
12、科技部重大项目“创新药物研究开发” 、北京市科委“创新药物研究发展”项目资助达7 项之多。该企业经济财务状况一直处于收益状态，并且发展前景一片光明。1.8 今后三年企业的财务预测由于该公司经营产品多样，并且这些产品都是销售十分好的，所以在未来几年该公司财务状况会有很大的提高。第二部分 项目的技术可行性和成熟性分析2.1 项目的基本原理及关键技术冻干卡介苗系用卡介苗菌种，在综合培养液中培养后，收集菌膜，混悬于适宜的灭菌保护液内，经冷冻干燥制成。冻干菌苗活菌数应在 100 万/mg 以上。药品要求严格控制潜在的污染,如以微粒、微生物或内毒素的形式存在。微生物制药生产水平的高低与菌种的性能质量有直接
13、关系，保持菌种活力是首要任务，还要给与合适的环境条件使菌种的生产能力充分表达出来。 随着医学模式从以治疗疾病为主转向以预防疾病为主，接种疫苗成为最经济、有效、安全和方便的疾病预防方式，世界疫苗行业发展迅猛。根据 WHO 的研究，疫苗的使用可以有效降低公共医疗保险的负担，平均在疫苗接种上每花费 1 美元，约可节省医疗费用达 720 美元，大力推广疫苗接种能够有效降低节节升高的医疗成本。2.2 项目的工艺路线菌种 传代检定（培养特性、毒力试验、安全试验、免疫力试验）生产培养（3739培养一段时间）收菌合并原液检定（纯菌试验、浓度测定）半成品配置（稀释、加速干保护剂） 检定（纯菌试验、浓度测定）分装
14、及冻干成品检定（鉴别试验、物理检查、水分、无菌试验、活菌计数、热稳定性试验、效力试验）包装 包装材料入库卡介苗生产工艺路线卡介苗大多采用表面培养，少数采用深层培养。表面培养：采用改良的苏通培养基，培养温度 3739，培养时间 1012 天，生产的卡介苗活力高，用培养 68 天的幼龄苗，有利于制备冻干制品，采用对数生长期的幼龄培养菌代替稳定期的培养菌生产，可使活菌率由 10左右提高至 3050。菌膜收集后压平，移入盛有不锈钢珠瓶内，可加入适量稀释液，低温下研磨，研磨好的原液稀释成各种浓度的菌苗。2.3 制造过程2.3.1 菌种2.3.1.1 制造卡介苗的菌种，应由中国药品生物制品检定所分发或经同
15、意。严禁使用通过动物的菌种制造卡介苗。2.3.1.2 如果采用次代种子批，单批收获培养物的总代数不得超过 12 代（包括在马铃薯培养基上培育的代数与在液体苏通培养基上的代数）。2.3.1.3 菌种检定新收到的菌种或新制备种子批应进行下列检定。2.3.1.3.1 培养特性卡介菌在苏通培养基上发育良好。培育温度在 3739之间。抗酸染色应为抗酸杆菌。在苏通马铃薯培养基上发育的卡介菌应是干皱成团略呈浅黄色。在牛胆汁马铃薯培养基上为浅灰色粘膏状菌苔。在鸡蛋培养基上有突起的皱型和扩散型两类菌落，且带浅黄色。在苏通培养基上卡介菌应浮于表面，为多皱微带黄色的菌膜。2.3.1.3.2 毒力试验用结素试验（PP
16、D 100IU）阴性，体重 300400g 的同性健康豚鼠 6 只，于肌内侧皮下各注射 1ml 菌液（10mg/ml），注射前称体重，注射后每周观察 1次注射部位及局部淋巴结的变化。每 2 周称体重 1 次。6 周时解剖 3 只，满 3个月将另 3 只豚鼠解剂，检查各脏器应无肉眼可见的结核病变。若有可疑病灶时，应作涂片和组织切片检查，并采取部分病灶磨碎，加少量生理盐水混匀，皮下注射 2 只豚鼠。若证明系结核病变，该菌种即应废弃。试验经过详细记录备查。若未满 3 个月试验豚鼠因其他病患死亡应解剖检查，依上法处理。若死亡 2 只以上应重试。2.3.1.3.4 免疫力试验用原代种子批以 1/100
17、人份的剂量免疫豚鼠，以 10310 4强毒人型结核分枝杆菌感染，免疫组与对照组动物的病变指数及脾脏毒菌分离数的对数值经统计学处理，应有显著差异。如无条件，可送中国药品生物制品检定所进行。2.3.1.4 菌种保存冻干菌种保存于 28。2.3.2 菌苗制造2.3.2.1 卡介苗制造室必须与其他生物制品部门及实验室分开。所需用具如高压锅、冰箱及玻璃器皿等，均须单独设置并专用。卡介苗制造、包装及保存过程均须避光。卡介苗制造的工作人员及经常进入卡介苗制造室的人员，必须身体健康，经 X线检查无结核病，且以后每年经 X 线检查 12 次，可疑者暂不在卡介苗制造室工作，其检查记录必须保存备查。2.3.2.2
18、制造用培养基生产用培养基不得含有能使人产生毒性或变态反应的物质。培养基所用的原料应符合中国生物制品主要原材料试行标准规定。2.3.2.3 菌种传代与培养冻干菌种在苏通马铃薯培养基、胆汁马铃薯培养基以及液体苏通培养基上每传一次为一代。马铃薯培养基上培育的菌种放冰箱保存不超过 2 个月。用于生产菌苗的培养物的总代数不超过 12 代。2.3.2.4 原液制造2.3.2.4.1 收集培养瓶应逐瓶检查，若有污染、湿膜、混浊等情况应废弃。收集菌膜压干，移入盛有不锈钢珠瓶内，钢珠与菌体的比例应根据研磨机转速控制在一适宜的范围，并尽可能在低温下研磨。加入适量无致敏原保护液稀释成一定浓度的原液。2.3.2.4.
19、2 稀释用中国药品生物制品检定所发给的冻干卡介苗参考比浊标准，以分光光度法或其他适宜方法测定原液浓度，用保护液将原液稀释成 1.0mg/ml。2.3.2.4.3 纯菌试验用于制造卡介苗的培养物、原液、以及稀释后的菌苗均应按生物制品无菌试验规程抽样做纯菌试验。2.3.2.5 菌苗分批用同一代菌种同时制造的菌苗为 1 批，稀释为数瓶者，按瓶分亚批。2.3.2.6 分装分装过程中勿使苗混合均匀。每 10 人份卡介苗应为 0.50.1mg。2.3.3 冻干菌苗原液分装后应立即进行冻干。干燥完毕后立即进行真空封口。亦可充氮封口。2.3.4 成品检定2.3.4.1 物理化学检查冻干卡介苗应为白色疏松体或粉
20、末状。加入稀释液后，应于 3 分钟内完全溶解成均匀悬液。残余水分不应超过 3%。包装前应每支安瓿检查真空，不合格的安瓿应废弃。2.3.4.2 鉴别试验每批菌苗须做涂片检查，抗酸染色应是抗酸杆菌。2.3.4.3 纯菌试验每亚批菌苗抽样按生物制品无菌试验规程进行。2.3.4.4 活菌计数同一代菌种制造的各批冻干卡介苗应抽 1 批做干前活菌计数。同一批菌种制造的各亚批菌苗均应做干后活菌计数，抽安瓿 5 支稀释混合。冻干菌苗活菌数应在 100 万/mg 以上。可与热稳定性试验同时进行。2.3.4.5 热稳定性试验取冻干后菌苗放置 3728 天进行加速失活试验，测定活菌数，与 4保存的同一批菌苗同时进行
21、比较，计算降低的百分离。加温放置制品的活菌数应不少于冷藏菌苗的 2%，但不得低于 20 万/mg。此试验可与参考菌苗同时进行（参考菌苗加入试验的目的为检查培养基的质量）。每一机柜冻干菌勒应抽样进行此项试验。2.3.4.6 安全试验同一代菌种生产的各批冻干卡介苗应抽 1 个亚批做安全试验。用结素试验（PPd 10IU）阴性，体重 300400g 的同性健康豚鼠 6 只。每只皮下注射相当于 50 人份的冻干皮内注射用卡介苗，每 2 周称重一次，观察 6 周后，解剖检查每只动物，若肝、脾、肺等脏器无结核病变，该批菌苗即可发出使用。若有可疑病灶时，应按 1.3.3 项处理。2.3.5 保存与效期保存于
22、 28暗处。自首次活菌计数结束之日起效期为 1 年。病原菌分离菌株检定菌种减毒病毒菌种配制培养基原料灭菌培养基培养菌苗原液死菌原液活疫苗死菌菌苗杀菌稀释检定毒素过滤类毒素精制类毒素吸附精制类毒素Al(OH)3吸附检定卡介苗的制备工艺流程2.4 该项目的国内外发展现状在国家产业政策的支持下，我国疫苗行业取得了快速发展。国内疫苗企业在技术、设备、产品质量、生产工艺等方面与国外差距逐渐缩小，涌现出一批技术实力强、销售规模大的企业。在行业快速发展的背景下，近年来本公司业务规模不断扩大，整体竞争力持续增强。结核病至今仍为重要的传染病之一，其病原菌是结合分枝杆菌。据世界卫生组织（WHO）报道，目前全世界约
23、有 1/3的人口感染结核分枝杆菌，有 2 亿多活动性结核病患者，每年约有 800 万新增结核病例发生，至少有 300 万人死于结核病。有些地区因艾滋病、吸毒等原因，结核病发病率也有上升趋势。结核病的特异性预防是接种卡介苗，我国规定新生儿出生后 23 天内接种卡介苗，7 岁复种，在农村 12 岁时再复种一次。卡介苗（becille calmette）是 Nocard 1902 年从牛体分离的一株牛型结核杆菌，对人有致病力，天然习生于牛体。Calmette 和 Guerin 二人观察到，如果向培养这株结合杆菌的甘油土豆培养基中加入牛胆汁。则在培养期间杆菌形态发生变化，并逐步缓慢地丧失其毒力。他们从 1906 年开始采用这个方法，约每23 星期传代一次，前后共传了 231 代，经约 13 年时间，终于获得一株毒力稳定地减毒株。该株仅可以使牛产生发热反应，但不使之发生结核，注入豚鼠
