1、Rasmussen脑炎的临床、病理及治疗进展,The 2005 European consensus remains the accepted guideline for evaluative criteria,Rasmussens encephalitis: clinical features, pathobiology, and treatment advances. Lancet Neurol 2014; 13: 195205,Rasmussen脑炎（RE）临床特点,a progressive diseasedrug-resistant focal epilepsyprogressive
2、 hemiplegia（偏瘫）cognitive declinewith unihemispheric（单侧半球） brain atrophy,流行病学,主要见于儿童，平均发病年龄6岁，婴幼儿到青年均可见German：2-4 cases per 10 million people aged 18 years and younger per yearUK : an incidence of 1-7 per 10 million people aged 16 years and younger per year性别、地理位置、种族等未见明显差异,Three disease stages RE,Pr
3、odromal stage: Non-specific, low seizure frequency, and mild hemiplegiaAcute stage: Frequent seizures, often epilepsia partialis continua（EPC）; progressive hemiparesis, hemianopia（偏盲）, cognitive deterioration, and aphasia（失语） (if dominant hemisphere affected)Residual stage: Permanent and stable neur
4、ological deficits and continuing seizures,典型Rasmussen脑炎各期临床表现,前驱期：缓慢起病，癫痫多为部分性发作，伴有轻度偏瘫急性期：癫痫发作频繁，常伴随部分性癫痫持续状态（EPC）（约占50%），药物难以控制。病程中不同的部分性发作形式出现（不同的皮层区受影响），约1年后出现进展性偏瘫、偏盲、认知功能倒退和失语（影响到优势半球时）后遗症期：相对静止，遗留永久神经功能缺失，包括精神症状和智力减退等，大脑半球进行性萎缩。难以控制的癫痫发作,RE其他临床特点,部分RE有不同表现，青少年或成年期起病的RE约占总发病率的10%，临床进展更慢，神经功能缺失
5、较儿童轻，更倾向于颞叶癫痫的特点绝大部分为单侧半球受累表现，有的表现为半侧手足徐动症或半侧肌张力不全；极少表现为双侧半球受累（目前仍被争议），只有2例报告有双侧半球受累的组织学依据目前尚没有RE半球切除术后对侧半球受累的报道另有少部分RE早期无明显癫痫发作或延迟发作，单侧半球进展性受累-癫痫,并非RE不可避免的结果？,RE影像学特点,颅脑影像学检查早期可正常急性期：MRI显示单侧半球萎缩，常由颞叶岛盖开始，同时有颞角萎缩，侧裂扩大。MRI的特征性表现是一侧半球萎缩，表现为脑回和侧脑室扩大，脑白质高信号异常，皮质高信号，基底核尾状核头部轻、重度萎缩皮质萎缩通常在额岛叶进行性发展，最先受累的部位常
6、常最严重。最初的异常是额叶、岛叶、额岛叶、额颞岛叶、顶颞岛叶和额顶一枕岛叶。,脑电图特点,非特异性，广泛异常背景活动多为不规则慢波及低电压不对称波，占8990，可见多灶或孤立性棘波，睡眠期呈非对称分布。开始正常的EEG,癫痫发作几个月后受损半球可出现持续存在高幅活动波，EPC不一定会伴随可观察到的发作期图形。,RE脑电图特点,健侧半球出现独立的间期放电异常，25%的病人在癫痫发作开始6个月后出现，62%的病人在3-5年后出现，对侧的异常放电与认知功能下降相关，可以作为一个标志。但并不提示双侧病变,诊断,A European consensus panel proposed formal dia
7、gnostic criteria for Rasmussens encephalitis in 2005随着免疫抑制治疗的开展，自然病程进展减慢，尤其是MRI大脑半球萎缩进展减缓，带来临床诊断困难,Diagnostic criteria- Part A (all three),诊断标准-Part A,需同时满足如下3点：1.临床特点：局灶性癫痫（伴或不伴EPC），单侧皮层功能缺失2.脑电图：单侧半球背景变慢，伴或不伴痫样放电，同时为单侧起始的癫痫发作3.MRI：单侧半球局灶性皮层萎缩伴至少具备下列之一：（1）灰质或白质T2/FLAIR高信号（2）同侧尾状核头高信号或萎缩,Diagnostic
8、criteria- Part B,Diagnostic criteria- Part B,至少满足下列条件2条：1.临床特点：EPC或进展性*单侧皮层功能缺失2.MRI：进展性*单侧局灶皮层萎缩3.组织病理：小胶质细胞、活化T细胞浸润或反应性星型胶质增生（不是必须存在）；如有大量的巨噬细胞、B细胞、浆细胞或病毒包涵体形成作为排 Rasmussen脑炎诊断的依据,鉴别诊断（一）,鉴别诊断（二）,RE自然病程和免疫抑制治疗的预期影响,With the advent of immunotherapy, the natural clinical course seems to be changing.
9、 The rate of motor function and hemispheric volume loss is slowed,RE病理改变,The characteristic histopathological hallmarks of Rasmussens encephalitis are cortical inflammation（皮层炎症）, neuronal loss（神经元丢失）, and gliosis（胶质增生） confined to one cerebralhemisphere（一侧半球）,病理,一侧半球多灶炎症，进行性小胶质细胞增生和淋巴细胞浸润在血管周形成血管套,
10、 神经元死亡和嗜神经现象是最常见的病理特征晚期主要表现为皮层空洞形成，大量星型胶质增生及神经元的丢失大脑所有部位均可累及，最常见为额-岛叶，枕叶皮层相对累及较少,A：MAP2神经元在右侧丢失；B皮层神经元丢失，退行性改变；C同区域GFAP染色显示AST活化；D皮层神经元严重丢失；E、AST增生纤维化,F.anti-HLA-DR染色显示小胶质细胞结节形成. (G) CD68（+）显示皮层小胶质细胞的活化；(H)CD8（+）细胞毒性T细胞在皮层浸润. Higher magnifications of this section in (I) and (J) show appositions of c
11、ytotoxic T cells to neurons (arrows). (K) shows granzyme B-positive granules in close apposition to a neuron,RE发病机制,手术脑组织切片显示2种病理改变：1.与局灶皮层发育不良和结节性硬化相关2.炎症改变与FCD2b型损害相关，损害周围的皮层被累及Rusmussen脑炎是起始于发育不良的局灶皮层的炎症（FCD是因？）还是有些病例存在FCD而合并有炎症（还是FCD与RE共存？）,发病机制神经免疫介导,自身抗体介导T细胞毒性介导小胶质细胞活化介导炎性因子基因的表达,神经免疫机制自身抗体介导
12、,antibody-mediated CNS degeneration GluR3 antibodies，alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor（乙酰胆碱烟碱受体）or Munc-18-1, Antibodies to LGI1, AMPA receptors, and GABA-B，NMDA receptor antibodies只有少数病人可偶尔检测到，可能为病理继发改变，而非始发病因血浆置换治疗的获益不可预料自身抗体在发病机制中的作用不明,神经免疫机制T细胞毒性介导,浸润T细胞为CD8阳性，10% granzyme B（+）细胞毒性T细胞攻击神经
13、元和星型胶质细胞-推测2类细胞表面表达自身抗原？抗原的鉴定仍未知另一机制可能为T细胞识别病原感染的神经元或星型胶质细胞的外来抗原而攻击-解释单侧病变可能病原学：EB病毒、巨细胞病毒，单疱病毒和肠道病毒等，但未能证明哪种病毒为其病因,小胶质细胞活化介导的退行性改变,小胶质细胞活化为Rusmussen脑炎病理特征之一通常在T细胞浸润和皮层损害进展期通过释放前炎性因子参与痫性发作的诱导参与补体介导的突触剥离-增加神经网络兴奋性同时星型胶质细胞（AST）活化，但后期也存在AST丢失，可能与细胞毒性T细胞作用相关,炎性因子基因的表达,Interferon-, CCL5, CCL22, CCL23, CX
14、CL9, CXCL10, and Fas ligand were expressed at higher levels in the Rasmussens encephalitis与辅助性、诱导性、记忆性和效应性T细胞作用相关还包含特殊细胞因子基因，募集T细胞到炎症部位,治疗,SeizuresDirected against the primary processSurgery,Antiepileptic drugs,Limited effect on seizures and disease progressionEPC tends to be refractory to antiepile
15、ptic drugsAim to protect the patient from the most severe seizures, namely bilateral convulsive seizures, rather than to achieve seizure freedom. achieve optimum seizure control with the fewest side effects肉毒素局部注射-减轻痉挛，改善四肢功能其他短期集中免疫干预：激素、成份输血、利妥昔，短期减少发作,Immunosuppressive orimmunomodulatory treatmen
16、ts,Long-term corticosteroidsIntravenous immunoglobulinsPlasmapheresis（血浆置换） or protein A immunoabsorption（免疫吸附）T-cell inactivating drugs Tacrolimus（他克莫司） and azathioprine（硫唑嘌呤）,Proposed Strategies,Start with steroid pulse treatment and change to tacrolimus一项前瞻性研究提示：immunotherapy with IVIG and tacrol
17、imus protected against functional or structural damage能否改善长期预后，尤其是病人认知终点依然未知治疗靶点选择与MS类似：减少T细胞进入CNS（如那他珠单抗）,Surgery,Surgery still remains the only cure for the seizures caused by Rasmussens encephalitis（1）局限性大脑皮质切除术，多处软膜下横切术、胼胝体切除术等既不能持久地控制癫痫发作，也不能阻止病情的进展；(2)半球切除术：大脑半球切除术的治疗效果确切可靠，能明显控制发作（70-80%发作消失）
18、，但如果受累的为优势半球，有时难以抉择,Timing of surgery,Can be guided by the severity of epilepsy早期倡导者认为应尽早切除，保护正常侧半球，免受反复痫性发作而导致的神经心理功能的缺失研究表明，Rusmussen脑炎患儿智力受损与健侧半球发作间期独立痫性放电相关因此，对侧半球EEG异常应高度重视这种风险，选择手术时应加以讨论半球切除术后减少癫痫发作和改善认知，提示早期手术治疗能改善结局（When？）,半球切除术,非优势半球-认知功能改善好优势半球-认知功能改善不佳故术前应作全面的评估，不光包括功能区，还包括语言和记忆的缺失评价语言从优势半球的转移，决定于疾病进展的时间5-6岁前，负责语言功能半球的病变会募集对侧半球语言功能的代偿，可以通过fMRI进行评价早期手术还是等待会促进这个过程（语言转移）的进展？,语言功能的判断,fMRI-评估语言功能的保留，作为手术选择时机和范围的依据Wada试验-又称颈内动脉阿米妥钠试验，鉴定出患者的语言功能优势半球，是癫痫手术前对优势大脑半球判断的一种有创术检查等待-功能丧失，手术-获益，两者之间选择一个平衡点，针对不同个体应个性化考虑,
