1、勃起功能障碍治疗进展,病因治疗及改变危险因素：,药物,激素以及,生活方式,口服药物,性咨询和性教育,局部治疗,手术治疗,ED缓解/ 患者满意,图B: ED治疗要点,(除非禁忌),阴茎海绵体注射,经尿道前列腺素E1,真空缩窄装置,治疗 无效,治疗 无效,治疗 无效,勃起功能障碍(ED)的治疗,非侵入性治疗 -去除致病原因 - 心理咨询和/或心理治疗 - 口服药物治疗 - 负压环缩装置(VCD)侵入性治疗 -尿道给药 -阴茎海绵体内注射血管活性药物 -阴茎假体植入 -阴茎静脉/动脉手术,1. Lue TF.Impotence:a patients goal-directed approach to
2、 treatment.World J Urol 1990;8:67-74,心因性,性心理治疗,口服药物治疗,局部用药治疗,(,外用或尿道内给药,阴茎海绵体内注,射血管活性药物,心因性和器质性,ED,的治疗方法,器质性,口服药物治疗,局部用药,阴茎海绵体注射,负压吸引,雄激素替代,手术,),心因性勃起障碍,心因性,ED,的性心理治疗,夫妇性教育,夫妇协作,共同配合,明确病因,对因治疗,针对勃起障碍联合进行治疗,行为治疗,+,心理治疗,治疗,ED,的药物分类,平滑肌松驰药,罂粟碱,硝酸甘油,血管活性肽,前列腺素,E,1,a,肾上腺素能,酚妥拉明,受体抑制剂,育亨宾,治疗,ED,的药物分类,药物作用
3、机理,药物,磷酸二酯酶,5,抑制剂,昔多芬,中枢神经系统激动剂,阿朴吗啡,五羟色胺受体抑制剂,曲唑酮,内分泌药物,雄激素,溴隐亭,勃起的机制,口服药物,昔多芬,育亨宾,酚妥拉明,阿朴吗啡,万艾可对心脏有益,-万艾可最新文献回顾,英国处方应用万艾可安全性监测(PEM)研究,由英国药物安全研究所实施第一个观察在临床实际条件下应用万艾可的安全性，特别是CV事件分为两期一期：短期内(第一次处方后5个月内) 5000人二期：12个月随访 20000人,PEM研究 第一期研究,得到5601位患者的有效数据观察对象： 主诉ED 患者首次处方9/98-3/99平均随访期：4.9月平均年龄：57岁(18-69岁
4、),PEM研究 第一期研究结果,心梗发病率 死亡率(致死或非致死) (所有原因)(/100人年) (/100人年)万艾可0.2650.675普通人群0.2600.600 85%的患者报告有效3个月后，86%的患者仍继续治疗治疗的第一个月无心梗、中风或死亡首剂万艾可不引起严重不良事件未发现新的不良事件,万艾可对心梗和死亡发生率研究结果 82个临床研究的心梗和死亡发生率,样本发生率/100病人年病人年心梗死亡安慰剂组1.170.73西地那非双盲组1.350.81西地那非开放组0.480.26,结论,使用万艾可的病人与普通人群比较研究表明； 万艾可不增加心梗发生率和死亡率,万艾可延长慢性稳定性心绞痛
5、ED患者踏车运动中出现限制性心绞痛的时间,双盲、安慰剂对照研究(西地那非 vs 安慰剂：n=56， 52) 慢性稳定性心绞痛的患者平板运动前1小时服用100mg西地那非或安慰剂结果： 西地那非组患者出现限制性心绞痛和心绞痛的时间分别推迟了19.99.6S(CI， 0.9-38.9, P=0.04) 31.710.7 S (CI 10.5-53.0, P=0.0039)-Kim M. Fox, Patrick T. S. Ma, Stephen D. Nash, Matyas Keltai, AHA annual meeting, Nov. 11-14, 2001,PDE5抑制剂西地那非改善严重
6、心衰ED患者的运动耐力,PDE5抑制剂西地那非改善严重心衰ED患者的运动耐力 -E. Bocchi等， European Heart Journal Suppl. Sep. 2001,结论：对慢性心衰患者，西地那非除了可以改善患者的勃起功能外，对患者的运动耐力有益 (n=18),万艾可降低先天心脏病儿童的肺动脉阻力 (n=11),静脉应用西地那非(万艾可)和先天性心脏病儿童 的肺血管阻力- I. Schulze-Neick 等，European Heart Journal Volume 22, Abstr. Suppl. September 2001,其它文献,西地那非治疗缺血性心脏病患者ED
7、的疗效和安全性(11个研究荟萃分析)-C. Richard Conti等， The American Journal of Cardiology, Mar. 1999万艾可治疗心血管疾病患者ED的疗效和安全性 (Abstract) (西地那非 vs 安慰剂，n=136, 88)- Ame M. Olsson, Carl-Axel Persson; JACC, Feb, 2000结论：西地那非明显改善缺血性心脏病(未服硝酸酯类)患者的勃起功能， 且耐受性良好。,其它文献 (续),严重冠状动脉疾病的ED患者口服西地那非对循环系统、肺及冠脉血液动力学的影响 (n=11)-Howard C Herma
8、nn等, Circulation (Suppl.), Nov. 1999结论：口服西地那非对严重冠状动脉疾病的患者无心血管不良影响，且可加强腺苷酸的冠脉灌注作用西地那非对PDE5的急性抑制加强了慢性心衰患者血流介导的血管扩张作用(n=45)- Stuart D. Katz etal, JACC, Sep. 2000西地那非与人冠脉血管功能 (n=25)-Julain P J Halcox etal, AHA, 2001结论： 西地那非对PDE5的抑制作用使心外膜冠状动脉扩张，且选择性地改善冠脉循环的内皮功能。,万艾可 剂量-疗效研究,25%,62%,74%,82%,80%,0,10,20,30
9、,40,50,60,70,80,90,100,25mg,50mg,100mg,200mg,报告治疗改善勃起的患者百分比（%）,治疗组,安慰剂,万艾可：最佳疗效建议,必须有视觉/触觉等性刺激下方能有效 服用后30分钟起效，4小时内均有效若50mg效果不佳，可增加至100mg空腹服用（尤其避免与高脂食物同服）严禁与亚硝酸类药物同服酒精对勃起不利，用药前避免过量饮酒鼓励患者回访、告诉患者正确的服用方法药品渠道-正规医院的才是真品,Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. Available on request.,磷酸二酯酶5抑制剂治疗男性勃起功能障碍的研究进展
10、,阴茎勃起的血液动力学机制,cGMPspecific protein kinase,NonadrenergicNoncholinergic,Cavernousnerve,Endothelial cell,Guanylylcyclase,GTP,cGMP,NO,L-ArginineOxygen,Sexual Stimulation,Smooth muscle cell,抑制 磷酸二酯酶 活性 作为治疗的靶点已有30多年了。如：茶碱和咖啡因,环核苷 是第二信史 调节/影响细胞的反应,磷酸二酯酶 能够水解环核苷 (cGMP, cAMP) 的酶,磷酸二酯酶是什么？,磷酸二酯酶 亚型的分布,PDE亚型
11、组织分布PDE1 大脑、心脏、骨骼肌、肝脏、血管肌、内脏肌肉PDE2 肾上腺皮质、海绵体、心脏、内脏肌肉、大脑、骨骼肌PDE3 海绵体、心脏、血管和内脏肌肉、血小板、肝脏、肾脏PDE4 大脑、睾丸、甲状腺、肾脏、肺、骨骼肌、血管和内脏肌肉PDE5 海绵体、血管和内脏肌肉、血小板PDE6 视网膜PDE7 骨骼肌、心脏、淋巴细胞PDE8 广泛分布：睾丸，卵巢，肠等PDE9 广泛分布：最主要在脾、小肠和大脑PDE10 大脑、睾丸、甲状腺PDE11 骨骼肌，心脏，血管和内脏肌肉（海绵体，前列腺），垂体 腺，睾丸，肝脏和肾脏,磷酸二酯酶5抑制剂治疗男性勃起功能障碍的机理,cGMPspecific pro
12、tein kinase,NO,Guanylylcyclase,GTP,cGMP,Cavernousnerve,Endothelial cell,NO,L-ArginineOxygen,NonadrenergicNoncholinergic,Sexual Stimulation,Smooth muscle cell,三种磷酸二酯酶5抑制剂的分子结构式,Sildenafil,Vardenafil,tadalafil,N,H,N,N,O,O,C,H,3,O,O,H,H,N,H,N,N,N,C,H,3,O,S,N,N,O,O,C,H,3,C,H,3,N,H,N,N,N,C,H,3,O,O,C,H,3,
13、S,N,N,C,H,3,O,O,C,H,3,O,C,H,3,Sildenafil, vardenafil and tadalafil对 PDE 16的抑制效果比较,Senz de Tejada I, et al. Int J Impot Res 2002;14(Suppl 4):S57. Abs P-081,Selectivity Ratio vs PDE5Family & Gene tadalafil SildenafilVardenafilPDE1a20,000 290 630b21,000 1,100 5,000c11,000 110 460PDE2a49,00019,00072,000
14、PDE3a38,00012,000 7,700b18,00017,00015,000PDE4 a30,000 6,00046,000 b22,000 5,80033,000 c23,000 5,20034,000 d13,000 3,60016,000PDE5 1 1 1PDE6 780 7 3,Sildenafil, vardenafil and tadalafil对 PDE 711的抑制效果比较,Selectivity Ratio vs PDE5Family & Gene tadalafil Sildenafil Vardenafil,PDE7PDE8PDE9PDE10PDE11,aaaa
15、a,47,00030,00019,0009,000 14,22,00019,0005403,100 1,500,200,000310,0003,60012,100 640,Senz de Tejada I, et al. Int J Impot Res 2002;14(Suppl 4):S57. Abs P-081,万艾可的应用概况,5年前,万艾可开始临床应用目前已有117个国家的2000余万ED患者使用过万艾可（sildenafil)有效率从前列腺癌根治术后患者的43%到神经性疾病患者的85% ，平均达82%需空腹服用服后需要有性刺激有活动期心血管疾病及服用硝酸酯类药者禁用,vardenaf
16、il 和tadalafil的研究进展,根据初步的研究显示：vardenafil 和tadalafil有着与万艾可相似的效果。但有关它们的不良反应，目前还缺乏长期使用和在高危人群中使用的资料。,Cialis（ tadalafil）的体内 代谢,在P450 的同工酶CYP3A4 作用下，Cialis （ tadalafil）在体内转化成儿茶酚在已观察的浓度下，它的代谢物不再有活性,Giuliano F, et al. Eur Heart J Supplements 2002;4(Suppl H):H24H31,tmax = 达到最大浓度的时间;Cmax = 最高血浆浓度; t1/2 = 半衰期,参
17、数,Cialis Viagra,Cialis （ tadalafil）在体内的药物动力学,Patterson B, et al.Int J Impot Res 2001;13(Suppl 5):S63,食物对Cialis （ tadalafil）的药物动力学影响,350,时间 (h),0,24,48,72,96,120,144,0,50,100,150,200,250,300,空腹,进食,Cialis的血浆浓度(g/L),Patterson B, et al. ESSIR 2001,Cialis （ tadalafil） 20mg 服用24小时后对成功插入的影响,*与安慰剂比P0.001,49
18、,73*,成功插入的百分比,Porst, et al. Urology 2003. In press,安慰剂 (n = 173),Cialis(n = 175),Cialis （ tadalafil） 20mg 服用24小时后对完成成功的性交的影响,*与安慰剂比P0.05,疗效评估指标,IIEF中问题3和4的总分变化=5为显效 临床总有效率为好转率和显效率之和总有效率,总有效率,片剂组/胶囊组:安慰剂组疗效比为P0.05,总评估及性交满意率,副反应发生例数,片剂组 胶囊组 安慰剂组总数 13/80 12/79 4/82 鼻塞 9 (11.25%) 6 (7.59%) 1 (1.22%)头晕 0
19、 (0.00%) 2 (2.53%) 4 (4.88%)恶心呕吐 1 (1.25%) 2 (2.53%) 1 (1.22%)心跳加速 2 (2.50%) 1 (1.27%) 0 (0.00%)面色潮红 1 (1.25%) 0 (0.00%) 0 (0.00%)皮疹 0 (0.00%) 1 (1.27%) 0 (0.00%),酚妥拉明的药理学,酚妥拉明是一种受体非选择性阻滞剂，可阻滞神经节前2受体及平滑肌膜表面的1受体，导致平滑肌细胞Ca2+外流，K内流，引起海绵体平滑肌舒张，同时，酚妥拉明还具有扩张阴茎小动脉的作用，从而改善了阴茎勃起状况。*,* Traish A Int J Impot Re
20、s 1998;10:215-223.,本次试验的疗效评价,研究主要通过国际权威的IIEF表衡量ED患者经药物治疗之后有无症状改善。通过空白对照以排除可能存在的其他偏倚因素。根据主要疗效指标：甲磺酸酚妥拉明分散片80例与甲磺酸酚妥拉明胶囊79例临床有效率分别为67.57%和61.97%；安慰剂组为82例，有效率为45.33%。用药组和对照组比较，疗效有显著性差异（P0.05）。这一结果和国外试验结果相似。国外试验组和对照组的有效性分别为60和40*。,* Wagner G Int J Impot Res. 1994;6:D78.,部分病人疗效不佳的原因,患者可能患有较为严重的勃起功能障碍患者对该
21、药不敏感药物剂量不够,酚妥拉明治疗ED小结,是一种治疗阴茎勃起功能障碍的有效而安全的药物，其作用机理为1和2受体的竞争性抑制合并用药作海绵体注射治疗2002年报道很多国家已经用作治疗ED治疗有效率约60%，特别适用轻型ED用药剂量40毫克-80毫克价格适中副作用少,血管活性药,罂粟碱,酚妥拉明,前列腺素E1,Moxisylyte,血管活性肽,阴茎海绵体注射,(,ICI),经尿道给药治疗,ED,血管活性药物应用的反指征,镰刀细胞贫血,白血病,抗凝治疗,HIV,或肝炎等传染病,有阴茎异常勃起病史,性腺功能低下症的病因,促性腺激素低下性腺功能低下症,药物,垂体肿瘤,先天性疾病,Pradet,-,wi
22、lli,综合症,性腺功能低下症的病因,高促性腺激素性腺功能低下症,睾丸发育不良,先天性疾病,双恻睾丸切除,雄激素治疗ED适应症,PADAM症状评分血清总睾酮、游离睾酮及白蛋白结合睾酮低ED伴性欲及性唤起减退没有用药反指征可考虑联合因素,Andriol 安特尔对性腺机能低下男性的性意念和性唤起的剂量依赖效应,OCarroll et al. Clin Endocrinol 1985;23:527-538,Significance level frequency of sexual thoughts: p0.01 Significance level sexual arousal: p0.01,负压
23、吸引治疗示意图,VCD,治疗的优缺点,优点,非药物治疗,费用省,按需使用,缺点,不方便,副作用,效果不确定,VCD,治疗的副作用,阴茎冷麻木,75%,不射精,(,干性射精,) 50%,性高潮感觉改变,25%,血肿淤血,15%,性高潮时不适,911%,阴茎假体手术示意图,假体植入的并发症,机械故障,感染,(3%-5%),疼痛、感觉减退,动脉转流重建术,适应症：阴茎动脉损伤等病变,不包括动脉硬化,方法：腹壁下动脉与阴茎背动脉吻合,并发症：异常勃起,吻合口梗阻,前列腺素E1乳膏(BEFAR) 治疗ED的有效性和安全性,背 景 简 介,前列腺素E1乳膏(PGE1 Cream)，商品名为 比法尔(BEF
24、AR)，是一种经特别研制可使PGE1快速穿透龟头皮肤进入海绵体，以治疗男性勃起功能障碍的药物。本研究药物由尼克美制药有限公司(Nexmed)生产，每支药物剂量为0.4%PGE1乳膏250mg (含PGE1 1mg)，经国家SDA批准进行II期临床研究。,比法尔(BEFAR)一种新的治疗ED的外用药物,比法尔乳膏前列腺素E1乳膏, 独有乳膏配方 “尼速特”(NexACT) 尼克美透皮吸收 新技术 定量给药器 = 250 毫克 乳膏 剂量 = 每支含 1.0 毫克 前列腺素E1,比法尔(BEFAR),透皮吸收增效剂：尼速特(NexACT),Data on file, NexMed Inc.,透皮吸
25、收增效剂： 尼速特(NexACT),Data on file , NexMed, Inc.,比法尔多中心临床研究,I. 主要疗效(Q3+Q4) 按病因分类,不同病因兩組暑差異皆為p0.01,比法尔多中心临床研究,主要疗效* 临床疗效* 总体疗效*比法尔67.5% 74.0%75.3% 安慰剂13.0% 18.2% 19.5% * P0.01 ，* P0.001,比法尔多中心临床研究,IV次要疗效(Secondary Efficacy)治疗前与治疗后其余IIEF13道问题(Q1,Q2,Q5-Q15)得分的改变问题涵概与性功能有关的五个方面:勃起功能(Erectile Function) Q1,Q
26、2,Q5,Q15 性交满意度(Intercourse Satisfaction)Q6,Q7,Q8 性高潮(Orgasm) Q9,Q10性欲(Sexual Desire) Q11,Q12总体满意度(Total Satisfaction) Q13,Q14,比法尔多中心临床研究,IV次要疗效所有IIEF问题，除Q6及Q12外*，比法尔组均明显高于安慰剂 (P4%的不良反应,1.3%,1,6.4%,5,阴茎胀感,3.9%,3,7.7%,6,尿道疼痛,2.6%,2,9.0%,7,尿道灼熱,%,N,%,n,安慰剂 (n=77),比法尔 (n=78),不良事件总結,比法尔多中心临床研究,不良事件总结主要副作用为局部反应，如尿道灼熱、尿道痛等。96% (25/26)的副反应为轻微，4% (1/26)为中度。所有副反应为一过性，短时间后自然消失，无需治疗无严重全身性不良事件,比法尔多中心临床研究,结 论“比法尔”对不同年龄、不同病因、不同严重程度的ED患者皆有显著疗效。在不同的疗效评估中(主要疗效、临床疗效、总体疗效), “比法尔”展示出显著效果, 有效率高达75%。绝大部份的不良反应为轻微和暂时性, 耐受性良好。,谢 谢！,
