1、非甾体类消炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗,消化性溃疡出血 血小板功能不良 急性肾功能衰竭（易感者） 水钠潴留致水肿 药物性肾病（止痛药相关性） 过期妊娠和分娩抑制 过敏,NSAIDs 的主要副作用,NSAIDs 所致胃肠道损害,deaths,17,000,107,000,hospitalizations,1-1.5 ,GI ulcer complication in persons take traditional NSAIDs,greatest clinical impact,The analyses from USALaine L. Gastroenterology, 2001, 1
2、20: 594-606.,Gralnek, et al. 2000; van der Molen, et al. 1997; Ware & Sherbourne, 1992.,0,20,40,60,80,100,Mean SF-36 score,Physicalfunctioning,Role physical,Bodily pain,General health,Mental health,Role emotional,Vitality,Socialfunctioning,NSAIDs所致GI副作用可降低患者HQL,NSAIDs 所致胃肠损害影响工作能力和日常活动13% reduced pr
3、oductivity at work (n=27)26% reduced daily activities (n=61).半数以上的患者不能耐受而更换NSAIDs 种类44% 的患者采用最小的NSAIDs剂量以降低GI副作用（虽然这种剂量不足以完全缓解关节炎疼痛）,Knott，2000；Steinfeld et al，2002；Wahlqvist et al，2003.,NSAIDs所致GI副作用导致患者中止治疗,Hospitalisations/1000 person-years,Age (years),Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18
4、-24.,NSAIDs所致GI副作用增加住院率,Bidaut-Russell & Gabriel，2001.,NSAIDs所致GI副作用可明显增加治疗费用,Wolfe, et al. 1999,1997 US mortality data for seven selected disorders.,NSAIDs相关死亡率高,silent epidemic,NSAID胃肠道损害,总的GI损害 便秘或腹泻 胃痛消化不良或烧心 腹胀 恶心或呕吐胃肠出血或溃疡 其它,Thomas J, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2215-2219.,OTC NSAID（n5
5、35）No OTC NSAID（n1068）,过去30天内GI损害的发生率（）,胃十二指肠损害的临床表现,GI损害: 发生率50 消化不良 (内镜阴性): 15-25% , 1.5-2 fold 内镜下溃疡 (无症状): 15-25 有症状溃疡: GU 15-31%, DU 5-8% 溃疡并发症: 每年 1-2%, 4-fold,无症状内镜表现,Reflux esophagitis LA Grades AD.,Avidan GT, et al. 2001.,C,D,NSAIDs 相关RE,NSAIDs 诱导的急性胃炎,急性粘膜糜烂和粘膜下出血服用1次小剂量NSAID也可 15-30 min上皮
6、下出血 24 h内糜烂不伴有炎症浸润表现病变程度与消化不良不平行,NSAIDs 增加患者上腹不适症状（烧心，反酸，上腹痛等）,Harvey et al，2003.,NSAIDs (包括COX-2选择性制剂) 六个月累计消化不良发生率约25,Acid reflux, dyspepsia, epigastric discomfort, heartburn, nausea or vomiting.,Langman et al, 1999.,NSAIDs 相关溃疡,症状性溃疡每年发生率1-2%服药1周内, 25-30%服药3个月内, 15-30%; 其中GU, 10-20; DU, 4-10服药6个月
7、内, 45%并发症危险性增加4倍,Laine et al. Gastroenterology. 2004, 127: 395-402.Ofman et al. Arthritis Rheum. 2003, 49: 508-518.,NSAID-induced GU,NSAID-induced DU,用药时间越长 NSAIDs 溃疡发生率越高,Gaithersburg, et al. FDA Arthritis Advisory Committee , 2001,Cheatum, et al.1999.,消化性溃疡的发生率与NSAIDs种类相关,Patients with peptic ulce
8、rs (%),(%),NSAIDs 相关胃肠并发症,Bleeding, Obstruction, and Perforation,Capsule endoscopic appearance of small bowel,Weil et al 2000,消化性溃疡出血相关危险因素,Odds ratio,0,1,2,3,4,8,Current smoking,Diabetes,Heart failure,Dyspepsia in past year,Previous peptic ulcer,Warfarin use,Oral corticosteroid use,NSAID use,5,6,7,
9、Henry et al 1996,胃肠出血和穿孔发生与 NSAIDs 种类相关,胃肠出血和穿孔发生与 NSAIDs 剂量相关,Hawkey, et al. Gut, 2003, 52:600-608.,与患者相关的危险因素: 高龄患者65岁(75岁者为高危) 有消化性溃疡或上消化道并发症病史者 Hp. 感染 吸烟、饮酒 消化性不良病史 性别（男性略多于女性） 药物相关危险因素: 所用NSAID 副作用较明显 所用NSAID 剂量较高或同时应用两种NSAIDs NSAIDS与抗凝剂同服 NSAIDS与皮质类固醇同服,Seager & Hawkey 2001,NSAID-GI 损害相关危险因素,H
10、awkey & Skelly 2002,More than one risk factor,ibuprofen, 800 mg three times daily, or diclofenac, 75 mg twice daily,celecoxib, 400 mg twice daily,Patients with ulcer complications (%),2,0,1,No risk factor,n=8059,胃肠并发症发生与共存的危险因素相关,NSAID administration,Carcia Rodriguez, et al. Arch Intern Med, 1998, 1
11、58: 33-39.,PG,Cryer B. Gastroenterol Clin North Am, 2001, 30: 877-894.,发 病 机 制 NSAID-induced GI injury,COX途径的主要病理生理作用,NSAID,Prostaglandins,prostacyclin and thromboxane,NSAIDs 的抗炎作用机制,COX-2“Inducible”, Prostaglandins,Arachidonic Acid,CO2H,COX-1“Constitutive”,Prostaglandins,Mediate pain, inflammation,
12、 and fever,NSAIDs,Hemostasis,Protection ofgastric mucosa,Hemostasis,NSAIDs Limitations,胃酸在NSAIDs-GI损伤中起重要作用,动物实验证明NSAIDs-GI损伤是pH依赖的,Elliott et al, 1996.,intraduodenal indomethacin, 40 mg/kg,intraduodenal saline,Wallace et al，2000.,110,Gastric blood flow (% of basal),* p0.05* p0.01,10,20,30,40,50,60,
13、90,70,50,0,0,Time after administration (minutes),*,*,*,*,*,NSAIDs-GI损伤中粘膜血流显著降低,增加白细胞-内皮细胞间粘附,NSAIDs,中性粒细胞-内皮细胞粘附增加,缺血和乏氧细胞损伤,内皮细胞和上皮细胞损伤,粘膜溃疡形成,Wallace et al, 1997.,PG TNF,NEWIDEA 1,动物模型显示：选择性 NSAIDs 促进白细胞-内皮细胞间粘附,Wallace et al, 2000.,升高cGMP 水平 in ASA administration,NEWIDEA 2,Herrerias JM, et al. D
14、ig Dis Sci, 2003, 48:986-991.,Heat shock protein 27 (HSP27),NEWIDEA 3,Ebert MP, et al. J Pathol, 2005, 207:177-184.,Survivin,NEWIDEA 4,Chiou SK, et al. Gastroenterology, 2005, 128:63-73.,非选择性 NSAIDs 大多数患者每次服用可致胃粘膜糜烂 约15-30可致内镜可见的溃疡发生 （通常是无症状的） COX-2 选择性 NSAIDs 消化性溃疡发生率 较非选择性制剂降低 但是存在危险因素或应用低剂量 阿司匹林者
15、溃疡发生的危险性仍高,Hawkey Silverstein et al, 2000.,Bombardier et al 2000,Perforation, obstruction, bleeding or symptomatic peptic ulcer.,罗非昔布较萘普生上胃肠并发症发生率低,naproxen, 500 mg twice daily,rofecoxib, 50 mgonce daily,Duration of follow-up (months),Cumulative incidence of a confirmed upper GI event (%),5,3,4,2,0,
16、1,0,4,2,10,8,6,12,n=8076,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,罗非昔布,萘普生,累积发生率*,n=4047,n=4029,*表达方法为100位患者1年内的发生率。VIGOR=Vioxx胃肠道结果研究。P=0.03；相对危险度0.46（95%CI, 0.22-0.93）。,Laine et al. Gastroenterology. 2003;124:288-2920.,罗非昔布较少发生严重的下消化道事件,VIGOR研究的亚组分析,Simon et al, 1999.,Dyspepsia, diarrhoea, abdominal pain, Nausea and f
17、latulence.,COX-2 选择性制剂与非选择性NSAIDs非溃疡性胃肠道副作用的发生率相当,(%) Patients with upper GI symptoms,All doses taken twice daily,Watson, et al. Arch Intern Med, 2000, 160: 2998-3003.,传统NSAIDs 与COX-2选择性制剂 十二个月累计消化不良发生率无明显差异,Silverstein et al 2000,联用阿司匹林增加塞来昔布的胃肠并发症,*丹麦国家队列研究N27694；所有患者使用阿司匹林（100-150 mg/d）,Serensen
18、et al. Am J Gastroenterol. 2000;95:2218-2224.,阿司匹林+NSAID: 一种常用的危险的联合用药,阿司匹林+COX-2选择性NSAID 与传统NSAID 单用胃肠并发症发生率相当,Laine et al. Gastroenterology. 2004;127:395-402,0,0.5,1,1.5,2,2.5,未使用阿司匹林的人群,使用阿司匹林的人群,年发生率*（）,依托度酸,萘普生,P0.05,P=0.97(NS),*上消化道溃疡并发症.,Weideman et al. Gastroenterology. 2004;127:1322-1328.,联
19、用阿司匹林后选择性与非选择性NSAIDs溃疡发生率均明显增加,NSAID-GI 损害的治疗,可以停用NSAIDs按一般溃疡予常规治疗 抑酸剂如H2RA、PPI PG类似物 米索前列醇等 病情需要仍需继续服用NSAIDs： 常规剂量H2RA每天分两次服用，疗程适当延长 PPI常规剂量或倍量（每天分2次服用） 米索前列醇无明显优势且腹痛、腹泻副反应常见 检测Hp感染者根除Hp 治愈后的溃疡，如不能停用NSAIDs 长期常规抑酸剂维持治疗,PPIs 预防 NSAIDs 溃疡作用明显优于H2RA,Yeomans et al 1998,Omeprazole, 20 mg once daily,Ranit
20、idine,150 mg twice daily,40,30,20,10,0,(%) Patients developing an ulcer,PPI 可预防低剂量阿司匹林引起的复发性溃疡,PPI对奈普生引起的胃粘液分泌量下降 具有明显的抑制作用,Jaworski T et al. Dig Dis Sci 2005; 50 (2): 357 - 365,*P 0.001,*P 0.001,胃粘液分泌百分比,PPI对奈普生引起的胃粘蛋白分泌量下降 具有明显的抑制作用,Jaworski T et al. Dig Dis Sci 2005; 50 (2): 357 - 365,*P 0.01,*P
21、0.05,胃粘蛋白分泌百分比,年龄60岁有或者没有溃疡史的患者6个月后的溃疡发生率。与安慰剂相比P0.0001。,Scheiman et al. Gastroenterology. 2004;126(suppl 2):A-82.,高危患者 NSAIDs 溃疡的预防,n = 452 n = 459 n = 467,*,*,17,5.2,4.6,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,出现溃疡的患者数（）,安慰剂耐信 20 mg/d耐信 40 mg/d,PPIs, H2RA和PG类似物用于NSAIDs相关烧心症状,Hawkey et al 1998; Yeomans et al 1998
22、; Wilson et al 2001,0,7,14,21,28,Patients with heartburn (%),60,40,20,0,misoprostol, 200 g qid,omeprazole, 20 mg qd,60,40,20,0,0,7,14,21,28,Duration of treatment (days),Patients with heartburn (%),ranitidine, 150 mg bid,omeprazole, 20 mg qd,Duration of treatment (days),PPI 可预防反复发生的 NSAIDs 溃疡出血,18.6,
23、14.8,4.4,1.6,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,Control,Control,PPI,PPI,Non aspirinNSAIDs,Aspirin,Chan et al. NEJM 2001, Lai et al. NEJM 2002,%,Hp 感染的处理,Hp与NSAIDs 的相互作用迄今尚有争论 目前推荐: 对于有高危因素 (尤溃疡病史) 者 常规检测Hp， 如有Hp感染宜予根除治疗 Hp 根除后仍需常规药物预防 NSAIDs溃疡,目前尚存在争议,对使用NSAIDs而无危险因素者不推荐Hp的常规检测,Huang et al 2002,Hp感染与NSAIDs
24、在溃疡发生上具有协同作用,(%)Patients with peptic ulcer,100,80,40,20,0,60,H. pylori-positiven=180,H. pylori-negativen=205,H. pylori-positiven=127,H. pylori-negativen=149,Chan et al 2002,(%) 6-month probability of ulcer,0,10,20,30,40,Any ulcer,Complicated ulcers,*,*,清除Hp 与对预防NSAIDs溃疡发生有益,Labenz et al 2002,* p0.05
25、* p0.01,PPI治疗较清除Hp对预防NSAIDs溃疡同样有效,Ulcer prevention in long-term NSAID users,Graham, et al. Arch Intern Med, 2002, 162:169-175.,米索前列醇 (Misoprostol),10年回顾性研究：NSAIDs溃疡平均治愈时间,A. Yanagawa, T. Endo. Inflammation & Regeneration, 2001, 21:149-153.,对照组,阿司匹林组,阿司匹林替普瑞酮,粘液量显著减少,粘液量接近正常水平,a,b,c,Ishihara. K., et
26、al.:The 71st Japanese Biochemical Society (1998）,黏膜保护剂改善NSAIDs引起的胃粘液量减少(鼠),预防 NSAID 溃疡的推荐方案,对于存在NSAID溃疡发生高危因素的患者 选用胃肠损害副反应较小的NSAIDs 且剂量尽量减少 并必须给予药物预防 预防药物： PPI常规剂量作为首选 米索前列醇 0.2 mg qid，也可 0.4-0.6 mg/d H2RA 倍量才可同时预防GU和DU 对存在高危因素的患者 (尤溃疡病史) 常规检测Hp Hp阳性者予根除治疗，之后常规药物预防,Gwent Partnership Medicines & Ther
27、apeutics Committee-June 2005,如何正确使用 NSAIDs,首先评估危险因素,心血管危险因素（CV）,胃肠道危险因素（GI）,CVR-CVR-CVR-,GIR-GIR-,CVR-+ GIR-,不存在CVR或未应用抗凝药物 (如低剂量aspirin)无/低GIR,应用传统非选择性 NSAID 出现胃肠症状加用对胃肠有保护作用的药物,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,CVR-+ GIR-,存在CVR但未应用抗凝药物 (如低剂量aspirin)无/低GIR,处理同前 应用传统非选择性
28、 NSAID 出现胃肠症状加用对胃肠有保护作用的药物,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,CVR-+ GIR-,存在CV疾病和/或应用抗凝药物 (如低剂量aspirin)无/低GIR,应用传统非选择性 NSAID 如果同时应用aspirin或clopidogrel 加用对胃肠有保护作用的药物,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,CVR-+ GIR-,不存在CVR或未应用抗凝药物 (如低剂量aspirin)存在明显的G
29、IR,应用COX-2 选择性 NSAID (最低有效浓度、最短必须疗程并定期复查) 首选 Meloxicamor Etodolac; 二线 Celecoxib 200 mg qd,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,CVR-+ GIR-,存在CVR但未应用抗凝药物 (如低剂量aspirin)存在明显的GIR,如果评价危险度GIRCVR 应用COX-2 选择性 NSAID 如果CVRGIR 应用传统非选择性 NSAID 对胃肠有保护作用的药物,Gwent Partnership Medicines & Th
30、erapeutics Committee-June 2005,CVR-+ GIR-,存在CV疾病和/或应用抗凝药物 (如低剂量aspirin)存在明显的GIR,应用传统非选择性 NSAID 对胃肠有保护作用的药物,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,如何正确使用 NSAIDs,首先评估,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,小 结,NSAIDs 全世界广泛应用 NSAIDs 相关GI并发症仍是重要的临床问题 COX-2 选择性抑制剂的使用有待进一步评价 Hp.与 NSAIDs 相关GI 损伤的关系仍有争议 存在危险因素时与米索前列醇或PPI 联用,
