1、结缔组织病和风湿性疾病,类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA),王新云副教授滨州医学院附属医院风湿免疫科,1、掌握RA的临床表现、诊断和鉴别诊断 掌握RA的治疗2、熟悉RA的病理改变和实验室检查3、了解RA的病因、发病机制,讲授目的和要求,讲授主要内容,概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗,RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，欧美为1%
2、60%70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoid factor, RF）,概 述,风湿性疾病增加家庭和社会负担,Discomfort 痛苦,Dollar lost 经济损失,Drug toxity 药物中毒,Disability 残疾,Death 死亡,尚不完全清楚（一）感染因子：改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecular mimicry)（二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病,病 因,（三
3、）机体免疫功能异常 抗原（Ag）进入人体 Th细胞活化 分泌细胞因子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变抗原（Ag） 滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,RA的发生是多因素共同作用的结果,RA的基本病理改变滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）,病 理,正 常,滑膜炎,【病理】,
4、滑膜炎,80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,关节表现,晨僵(morning stiffness) 持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(tenderness) 对称性、持续性 关节肿胀(swelling) 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形(joint deformity),类风湿结节位于关节隆突及受压部位 表明疾病活动,【临床表现】,关节外的表现,【临床表现】,关节表现,关
5、节肿,关节畸形多见于晚期病变,心包炎胃肠道症状与服药有关肾较少累及神经系统脊髓和周围神经血液系统贫血 干燥综合征干燥性角膜炎,【临床表现】,关节外的表现,级：能照常进行日常活动和各项工 作 级：可进行一般的日常生活和某种 职业工作，但参与其他活动受限 级：可进行一般的日常生活，但参 与某种职业工作或其他活动受限 级：日常生活的自理和参与工作的能 力均受限,美国风湿病学会,关节功能障碍分级,类风湿血管炎,【临床表现】,血管炎,Episcleritis is present in the superficial layers of the nasal portion of the eye.,血管炎
6、,vasculitis,肺间质病变，结节样改变，胸膜炎,【临床表现】,关节外的表现,手关节畸形常见有五种: 尺侧偏移( ulnar deviation )天鹅颈畸形( swan-neck deformity )钮扣花畸形( boutonniere deformity )槌状指畸形( mallet -finger deformity )望远镜手( opera-glass hand ),关节表现尺侧偏斜,关节表现-畸形(Deformity),左手MCP尺侧偏斜、半脱位,双手背肌有肌肉萎缩,第、手指关节天鹅颈样畸形第纽扣花样畸形,关节表现,关节表现-天鹅颈样畸形,关节表现,关节表现纽扣花样畸形,关节
7、表现-畸形(Deformity),进行性加重的关节破坏:一位60岁女性RA患者右PIP3 7年内的变化,3/1989,11/1990,3/1992,11/1993,1/1995,6/1996,同一患者右腕关节的变化,3/1989,11/1990,3/1992,11/1993,1/1995,6/1996,不同部位关节炎的表现,峰谷畸形,颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,颞颌关节,主要表现为局部疼痛、肿胀和张口受限，以致患者不敢咀嚼,颞颌关节受累 致张口受限,关节外表现,1. 类风湿结节
8、(rheumatoid nodules) 多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动2. 类风湿血管炎 可出现在任何系统3. 肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎,关节外表现之血管炎,关节外之肺脏表现,肺间质改变,以及肺大泡形成,4.心脏损害 心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害 抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性,7.神经病变 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,血液系
9、统：贫血、血小板增高 Fetly综合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒细胞减少等干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS） 约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征,实验室和其他检查,血常规(blood routine) 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(C reactive protein,CRP) 观察疾病活动性和严重性的指标,自身抗体检查,类风湿因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM
10、、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的RF,类风湿因子（RF）：是诊断类风湿关节炎的指标之一。只有70%的类风湿关节炎RF阳性。其他疾病及部分健康人RF也阳性。随着病情发展，RF的滴度可增高； 值得注意的是：RF（-）不能排除RA的诊断；RF（+）也不能诊断RA,抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin
11、 antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,名称 阳性率（%） 特异性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96,RA相关的自身抗体,其他免疫学检查,免疫复合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement, C
12、) 急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症,关节滑液(synovial fluid) 正常膝关节腔滑液不超过3.5ml； 关节有炎症时滑液增多 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高； 关节炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检 呈血管炎改变,其他辅助检查,关节X线检查 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松； II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期 关节面出现虫凿样破坏性改变； 期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可
13、显示全身骨骼及关节情况,影像学检查,关节影像,X线,ECT,女性，RA4年，未正规就诊的X线骨质破坏关节变形,美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点， 结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析 2009ACR/EULAR分类标准和评分系统,诊断标准,RA分类标准 （美国风湿病学会1987年）, 晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周； 有3个或3个以上的关节肿，至少6周； 腕、掌指、近端指关节肿，至少6周； 对称性关节肿，至少6周； 有皮下结节； 手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)； 血清RF含量升高 满足4条或4条以上并排除其他关节炎
14、即可诊断为RA,2009年EULER /ACR classification for RA,关节受累情况（0-5） 评分1个大关节 02-10个中大关节 11-3个小关节 24-10个小关节 310个关节(至少1个小关节） 5,血清学（0-3）,RF和抗CCP均（） 0RF和抗CCP低滴度（+）2RF和抗CCP高滴度（+）3 高滴度 血清学定义为正常上限3倍,滑膜炎的病程（0-1）,6周 0 6周 1,急性时相反应物（0-1）,CRP或ESR正常 0CRP或ESR快 1,患者评分6分或以上可确诊RA,标准补充说明,关节炎定义为肿胀或压痛远端指间关节，第一腕掌和第一跖趾关节除外。大关节包括肩、肘
15、、髋、膝和踝关节。小关节包括第二至第五跖趾关节、近端指间关节、拇指指间关节和腕关节。,新标准有何不同特点？,基于患者数据资料及专家的一致意见基础上开发的标准。去除对称性，晨僵和类风湿结节。强调在未出现侵蚀性的早期。考虑了受累关节类型，强调小关节和MTP关节。,新标准与87年标准相比,初步的研究结果表明新标准能有效地诊断更多的积分的患者将会发展成持续和关节破坏性病变。新标准提供了早期诊断和治疗的可能。,RA临床缓解标准,1晨僵时间低于15分钟。2无疲劳感。3无关节疼痛。4无关节压痛或活动时无关节痛。5无关节或腱鞘肿胀。6ESR（魏氏法）女30mm/h,男20mm/h符合以上6项中的5项或5项以上
16、至少连续2个月为临床缓解。,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA) 骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,鉴别诊断一风湿热,风湿性关节炎为风湿热主要的症状之一，有以下的特点发病前有上感等溶血性链球菌感染的病史以四肢大关节游走性肿痛为主常伴有心瓣膜的损害ASO升高,风湿热之环形红斑,鉴别诊断二骨关节炎,骨关节炎，老百姓俗称骨刺。发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、颈椎、腰椎
17、等负重关节。表现为疼痛、肿胀，但无游走性的特点，血沉、类风湿因子均正常,骨关节炎,鉴别诊断三脊柱关节病,1、AS以青少年男性为多见；RA以女性为多见2、AS主要侵犯脊柱，也可侵犯外周关节；RA以侵犯外周关节为主3、AS病人中，HLA-B27多为阳性；RA病人为多阴性4、AS病人中，RF多为阴性；RA病人多为阳性5、影像学上有明显的区别,鉴别诊断之四痛风,痛风为嘌呤代谢紊乱导致血尿酸偏高而引起的疾病，多见于男性，痛风性关节炎好发部位为第一跖趾关节，发病较急，数小时内红、肿、热、痛,痛风,治 疗,目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏， 保持受累关节的功能 促进已
18、破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键,一般性治疗,休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗,药物治疗,(一) 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等 注意事项：剂量个体化， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效
19、才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs,DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,（二）改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),药物,起效时,间,(,个月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,静注
20、,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、心肌损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于RA的DMARDs,啶,常用于,RA,的,DMARDs,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-
21、,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用 适用于有关节外症状
22、者或关节炎明显或急性发作者 GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用 不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等,（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC),糖皮质激素类药物的比较,1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白芍总苷 白芍总苷 600mg， bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等,（四）植物药,1、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-（TNF-） （1） infliximab 是TNF-的单克隆抗体 （2）etanercept
23、是重组的人可溶性TNF-受体融合蛋白 2、自体外周血干细胞移植,其他治疗,生物制剂(biologics),1 、以细胞因子为靶点的药物： 1.1 抗TNF生物制剂: Etanercept (商品名Enbrel ) Infliximab ( 商品名Remicade ) Adalimumab(商品名Humira ) 1.2 抗IL-1 受体拮抗剂:Anakinra 1.3 抗IL-6受体单克隆抗体： tocilizumab(ActemraTM,MRA) 2、 以B细胞及其表面靶位为靶点的药物： 抗CD20单克隆抗体 (Rituximab，利妥昔单抗) 3、 以T细胞为靶点的药物： ( abatac
24、ept,阿巴西普),依那西普(etanercept),药理机制： 1998 年11 月2 日第一个获得FDA 批准用于治疗疼痛性关节疾病, 该药是一种完全人源化的重组可溶性TNFp75受体二聚体融合蛋白，与内源性的可溶性受体相似，该药与血浆中可溶性的TNF以及细胞膜表面的TNF高亲和结合并中和其作用, 使TNF的生物活性丧失;它还可以和TNF结合,后者与TNF有相似的生物活性,在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用。但依那西普结合TNF并产生抑制作用与临床疗效的关系还不清楚。,依那西普(etanercept),相对分子质量为150 000 Daltons 在人体的半数清除时间
25、为（10230）小时。 推荐剂量和使用频率是25 mg,每周2次,皮下注射。 FDA批准依那西普单独或者联合其他DMARDs治疗活动性RA,英利昔单抗(infliximab),1999 年11 月10 日它首次获得FDA 批准用于疗类风湿性关节炎,为第二个获得FDA 批准的抗人肿瘤坏死因子。 2008年9 月1 日西安杨森制药公司的用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎以及克罗恩病的生物制剂肿瘤坏死因子抑制剂注射用英夫利西单抗（类解克）在我国上市。,英利昔单抗(infliximab),药理机制： 该药是人/鼠嵌合的抗TNF IgG1同型链单克隆抗体,由人体恒定区和鼠类可变区组成,其中75%为人源化
26、, 25%为鼠源化, 英利昔单抗与可溶性和细胞膜表面的TNF高亲和结合,从而使TNF丧失生物活性,但它不与TNF结合。当英利昔单抗与细胞膜表面特异性的抗原结合,通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC作用)导致细胞溶解。,英利昔单抗(infliximab),相对分子质量为149 100 Daltons 在人体的半数清除时间为89. 5 d 英利昔单抗的推荐剂量是首剂3 mgkg- 1 ,然后分别在第2 周和第6 周给药(3 mgkg- 1 ) ,以后每隔8周给药(3 mgkg- 1 ) ,对于只有部分疗效的患者,英利昔单抗的剂量可增加到10 mgkg- 1 ,给药间隔
27、可缩短到每隔4周给药。 FDA批准应用英利昔单抗时必须给予MTX用于降低人抗嵌和体抗体的产生。,不良反应,感染：感染是较常见而重要的不良反应。 我国是结核感染率比较高的国家,接受生物制剂治疗的风湿免疫病患者,有必要对结核感染保持警惕。值得注意的是,接受TNF 拮抗剂治疗者发生结核病的特点有别于其他结核病患者,其中包括结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮试假阴性,对抗结核药物治疗不敏感,潜在或陈旧的结核病灶活化等。因此,建议在用药之前进行PPD 皮试,治疗前、后定期进行胸片检查 另外，少数患者有诱发感染加重的危险性，对于有严重感染或机会性感染者，不应开始或继续用这类药，但感染控制后可恢复治疗。 使用
28、这类药的少数患者，乙型肝炎的症状和病毒血症加重，故这类药物不用于乙肝感染者。,不良反应,肿瘤：既然这是一种肿瘤坏死因子抑制剂，会不会增加肿瘤的发生？ 可能主要与B 细胞在慢性炎症的长期刺激下发生突变有关，高度活动性类风湿关节炎患者本身的淋巴瘤发病率增加，而既往的研究表明，目前没有患者因为使用这类药物而增加淋巴瘤的发生，并没有数据发现使用这类生物制剂的人比正常人淋巴瘤的发生率高。,不良反应,注射部位静注反应：皮下给药的阿达木单抗和依那西普引起注射部位的反应较多。静脉给药的英夫利昔引起输注反应少见，即使有，也多为轻中度。 神经系疾病：仅有脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化及帕金森病
29、的个案报道。有脱髓鞘病或视神经炎的患者不应接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗。 充血性心力衰竭：大剂量英夫利昔似乎与充血性心衰和死亡相对危险高有关，尤其在心功能很差的类风湿关节炎患者中。因此建议肿瘤坏死因子拮抗剂应尽量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的类风湿性关节炎患者。 其他：有些妇女在用这类药物过程中妊娠，但她们在正常分娩、流产和终止妊娠率方面与正常人群无差别，为以防万一，一旦发现妊娠应停用这类药物。,应用前景,在患者关节破坏之前进行生物治疗，可以防止病情进展，使患者能更好地生活下去美国风湿病学会（ACR）前主席Raphael DeHoratius 这样评价生物制剂在风湿免疫性疾病治疗中的重要作
30、用。,应用前景,生物制剂在风湿免疫性疾病的应用使这类疾病的治疗发生了革命性的变化，一定会给类风湿关节炎等疾病的治疗带来革命中华医学会风湿病学分会主任委员张奉春教授如此肯定生物制剂应用的重要意义。,外科疗法,滑膜切除术 人工关节置换术 关节融合术 其他软组织手术,预 后,多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高 持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差 影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等,结语：,类风湿关节炎是是最常见的风湿性疾病之一，也是致残率最高的疾病之一。目前还没有根治该病的方法，因此民间常称其为“不死的
31、癌症”。但近十年来，现代医学对类风湿关节炎的治疗已有明显进步,随着治疗理念上的转变以及新的抗风湿病药物不断出现如来氟米特、生物制剂等，使疾病趋向完全缓解、防止致残是可能的。 患者应及早治疗、规范治疗、坚持治疗类风湿关节炎患者一定要做到：第一，早期治疗。如果手关节、腕关节等小关节觉得肿胀疼痛、不灵活时，应及时到正规医院的风湿免疫科就诊进行排查。如果在关节已经发生破坏之后再进行治疗，则效果不会很好；第二，规范治疗。患者必须到正规医院的风湿免疫科进行规范化治疗，不要轻信偏方、秘方；第三，坚持治疗。类风湿关节炎的治疗是一个长期过程，患者要有耐心，坚持治疗。该病并不是不治之症，要有信心，持之以恒，不要有放弃的态度。另外，患者在进行治疗时要服用较多药物，因此在饮食上要以清淡为主，保护胃不受伤害。平时可多做有氧运动，如慢走、散步、游泳、骑车等，增强体质，提高自身免疫力，避免感染，也可以做一些针对关节的功能锻炼，如手部抓握运动，腿部伸屈锻炼等，运动量要从小量开始，量力而为。,1、RA有哪些临床表现？2、如何诊断类风湿关节炎？3、试述RA的治疗。4、影响RA预后的因素有哪些？,复习思考题,
