1、类风湿关节炎治疗新通路小分子药物的进展 New Drugs Beyond Biologics in RA,吕良敬,上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科,传统小分子DMARDs与生物制剂的优劣比较,传统小分子药物 差 起效慢 副作用较多 小 可口服 工艺简单，价廉 不易耐受 体内停留时间短,生物制剂 好 起效快速 疗效强 安全性好 大 注射治疗 工艺复杂，昂贵 易过敏，HACA 体内停留时间长,靶向性,分子量,Gary Firestein：“虽然蛋白质药物每个月只需要注射一次，但换言之，如果出了问题，这些药物也会在身体里停留至少一个月”。,小分子DMARDs仍然是目前RA治疗的主流,传统DMAR
2、Ds主导不同严重程度的类风湿关节炎的治疗 在本次调查研究中，约75的类风湿关节炎患者接受传统DMARDs治疗,Mean percentages of rheumatoid arthritis patients receiving each drug class across the seven major markets, split by severity, 2010,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,Mild,25.8,36.6,20.4,66.7,12.2,23.5,3.9,0.0,Moderate,27.7,39.3,22.6,75.9,29.6,31.9,7.
3、0,0.0,Severe,30.0,39.8,24.8,79.0,49.6,40.3,11.9,0.0,Early active,27.3,39.8,22.0,76.7,25.4,36.1,5.3,0.2,Simple,analgesics,Traditional,NSAIDs,COX,-,2,inhibitors,Traditional,DMARDs/,Immunosup,-,pressants,Biologic,DMARDs,Oral or,injectable,steroids,Opioids,No,medication,Rheumatoid arthritis patients (%)
4、,Total,189.1,234.0,275.4,232.7,KOL Perspective,“We use traditional DMARDs for ordinary arthritis even without a diagnosis. Therefore anyone who has some inflammation in rheumatoid arthritis gets a DMARD.”EU key opinion leader,Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity,甲氨蝶呤是最常用的小分
5、子DMARDs,类风湿关节炎治疗指南推荐甲氨蝶呤作为传统DMARDs的核心药物，处方医生也是将甲氨蝶呤作为首选，基于以下的理由：给药方便，副作用小，价格便宜，有效率高,2010年传统DMARDs在1-4线治疗中各类药物使用的比例,Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity,中国RA治疗巨大的未满足医学需求和挑战,临床医生期待新的DMARDs诞生以满足MTX治疗失败的患者需要,2010年风湿专家对生物制剂及新的小分子DMARDs的各项评分,新的小分子DMARDs,0,5,10,15,20,25,30,Proport
6、ion of 100 points,distributed to each attribute,生物制剂,27.0,14.5,13.2,12.3,8.5,7.3,7.0,5.2,4.2,0.8,26.9,13.6,12.8,13.8,8.1,8.0,7.5,4.7,3.5,1.2,Disease,modification,Speed of,action,Risk of,infections,Cost,Pain relief,Other side,-,effects,Drug,delivery,Dosing,frequency,Time on,the market,Marketing,compa
7、ny,与第二种传统DMARDs相比，49%的风湿科医师首选新型小分子DMARDs。30的医生持另一种观点，抗肿瘤坏死因子药物治疗初治病人可能是新型小分子DMARDs最可能的目标人群。,Physician positioning of a novel small molecule DMARD, 2010,七大市场风湿科医师的选择评价结果显示：新型小分子DMARDs较生物制剂的价格优势成为左右医师处方的一个重要因素。,Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity,对RA这个慢性疾病，2010年和2011年的市场评估显示
8、有大量产品正在研发。其中，小分子化合物在2011年有53个产品在研发，占主要地位（35%）。总体上，大多数产品处在临床研发的早期阶段(临床前-I期) (68%),小分子化合物的研发已经成为RA药物研发的重点,RA领域有很多产品正在研发，其中小分子化合物占绝大多数,Comparison of the RA pipeline, by highest phase in June 2011 and 2010,Source: Citeline Pipeline and TrialTrove Database, Copyright June 2011 reprinted with permission;
9、MedTrack, June 2011, Copyright Datamonitor ; various company websites; ClinicalTrials.gov,101,28,50,5,1,75,29,44,4,1,0,20,40,60,80,100,120,PC,I,II,III,PR,Number of candidates,2011: Total = 153,2010: Total = 185,对RA这个慢性疾病，2010年和2011年的市场评估显示有大量产品正在研发。其中，小分子化合物在2011年有53个产品在研发，占主要地位（35%）。总体上，大多数产品处在临床研发
10、的早期阶段(临床前-I期) (68%),小分子化合物的研发已经成为RA药物研发的重点,RA领域有很多产品正在研发，其中小分子化合物占绝大多数,Comparison of the RA pipeline, by highest phase in June 2011 and 2010,Source: Citeline Pipeline and TrialTrove Database, Copyright June 2011 reprinted with permission; MedTrack, June 2011, Copyright Datamonitor ; various company
11、websites; ClinicalTrials.gov,101,28,50,5,1,75,29,44,4,1,0,20,40,60,80,100,120,PC,I,II,III,PR,Number of candidates,2011: Total = 153,2010: Total = 185,2011年已经进入期临床产品线一览,即将上市的新口服药可能会改变RA治疗的格局,分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37生产企业：先声药业有限公司商品名：艾得辛产品类别：1.1类新药（全球首发上市药品）适应症：类风湿关节炎,艾拉莫德（T-614）,作用机理,与MTX相似，艾拉莫德能显著缓
12、解大鼠关节炎的病情和骨质破坏进程艾拉莫德具有调节T、B细胞免疫的作用 艾拉莫德和MTX联合使用可以发挥协同效应,抑制CIA大鼠的软组织炎症和骨髓水肿-MRI,Fang Du,liang-jing Lv,et al. T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis. Arthritis Research & Therapy 2008,10:R136,a: normal rats; b: CIA rats treated with veh
13、icle; c: CIA rats treated with MTX; d:CIA rats treated with nimesulidee/f: CIA rats treated with T614; g: CIA rats treated with T-614 and MTX,soft tissue swelling (yellow arrow) and localization of bone marrow edema (yellow triangle),MRI检测结果：艾得辛能够几乎完全抑制CIA的软组织炎症和骨髓水肿。,抑制骨吸收和关节破坏X线和CT,T-614 offered s
14、ignificant protection against joint damage,Naive Vehicle MTX nimesulide T614 (5) T614 (20) MTX+T614(10),X线平片和CT检测结果显示：艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。,Fang Du,liang-jing Lv,et al. T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis. Arthritis Research & Therap
15、y 2008,10:R136,抑制B细胞免疫球蛋白的合成,艾得辛显著抑制大鼠RA滑液组织的IgG和IgM的表达,并呈剂量依赖性。并与MTX联合有协同作用,Fang Du, Liang-jing L, CD Bao:T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy(2008) Vol 10 No 6,T-614 抑制抗II型胶原抗体的产生,Fang Du, Lia
16、ng-jing L, CD Bao:T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy(2008) Vol 10 No 6,抑制细胞因子产生- IL-6、TNF-,艾得辛与MTX相比，有效抑制血清中IL-6、TNF-,* 与模型组比较P0.01 *与模型组比较P0.05,在多项的研究中，艾得辛对多种细胞因子TNF，IL-6都有显著的抑制作用。,Fang Du, L
17、iang-jing L, CD Bao :T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy (2008) Vol 10 No 6,16,抑制细胞因子产生- IL-4、IL-17,17,与MTX相比，艾得辛有效抑制PBMC中IL-4、IL-17,*P0.05，*P0.01,在多项的研究中，艾得辛对多种细胞因子IL-4、 IL-17都有显著的抑制作用。,Fang D
18、u, Liang-jing L, CD Bao :T-614, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Research & Therapy (2008) Vol 10 No 6,基质金属蛋白酶与类风湿关节炎,基质金属蛋白酶,参与软骨细胞外基质的降解,促进骨吸收,促进新生血管形成,激活具有潜在活性的蛋白质,基质金属蛋白酶（MMPs），主要由成纤维样滑膜细胞（FLS）分泌的。在类风湿关节炎的关节软骨破坏过
19、程中起到关键的作用。,抑制FLS产生MMP-1和MMP-3,Du F, Lu LJ, Bao CD, T-614 alters the production of matrix metalloproteinases (MMP-1 andMMP-3) and inhibits the migratoryexpansion of rheumatoid synovial fibroblasts, in vitro, Int Immunopharmacol (2012), doi:10.1016/j.intimp.2012.03.003,K. Nakashima, X. Zhou, G. Kunkel
20、, Z. Zhang, J.M. Deng, R.R. Behringer, B. de Crombrugghe, The novel zinc finger-containingtranscription factor osterix is required for osteoblast differentiationand bone formation, Cell 108 (2002) 1729.,艾拉莫德促进OSX表达,Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug, T-614,
21、stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo. Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.,艾得辛在BMP存在的条件下使Osx表达水平（RT-PCR）提高三倍。,促进骨的合成代谢,期临床试验-疗效评价（FAS集）,ACR20时间-效应分析,6-24周艾拉莫德组的ACR20均显著优于安慰剂组，从18周开始50mg组优于25mg组时间-效应分析显示艾拉莫德的起
22、效时间约为6周,从第6周开始到24周，50mg组的ACR50均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较（CMH法) P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周= 0.0029；P24周0.0001,期临床试验-疗效评价（FAS集）,次要疗效评价指标- ACR50,期临床试验-疗效评价（FAS集）,主要疗效评价指标 - ACR20,从10-24周：试验组2的ACR20均显著优于试验组1，与MTX组相近CMH法：P4W= 0.088；P10W= 0.007；P17W=0.016 ；P24W= 0.039试验组1:起始4周给予25mg/天； 试验组2:起始4周给予50mg/天,2
23、5,期临床试验-疗效评价（FAS集）,证实II期的结果：艾拉莫德起效时间为4-6周，和MTX相似,ACR20时间-效应分析,试验组1:起始4周给予25mg/天； 试验组2:起始4周给予50mg/天,期临床试验-安全性评价,主要不良反应,艾得辛在肝脏、消化道、纳差、头晕不良反应远低于MTX，其他不良反应与MTX相当,Arthritis Rheum 2009; 61(7): 979-87.,日本MTX无效患者的临床试验设计,安慰剂对照的，双盲，平行对照试验。开放标签后继续观察半年。,半年后的ACR 比较,Last observation carried forward (LOCF)IM: Igur
24、atimod + MTXPM: Placebo + MTX,%,ACR20的时间疗效曲线,对MTX无效的患者，艾拉莫德联合MTX是一个有效安全的选择！,IM IM: Iguratimod + MTX Iguratimod + MTXPM IM: Placebo + MTX Iguratimod + MTX,* P0.05（IM vs PM）Week,DAS28-CRP的改变,IM IM,PM IM,Week,Week,Last observation carried forward (LOCF),是否可以为MTX的替代药物？,有效率相近（63.8% VS 61.9%）有效抑制类风湿因子、IgA
25、、IgG和IgM水平，对B淋巴细胞有调节作用ALT、胃肠道副反应发生率显著低于MTX,艾拉莫德可能会是目前替代RA治疗“金标准”-甲氨蝶呤的DMARDs。,31,小分子药物的未来之路,靶向性好,分子量小,小分子“靶向”药？,可口服、疗效好、费用低、安全性好？,小分子“靶向”药,针对目前炎症因子标靶的小分子药物： 试验频频失败，即使某些小分子在动物身上可以看到疗效。针对一些作用范围更广的激酶作为标靶： 研究有了很大的进展，这类激酶的抑制剂，能延缓炎症导致的疼痛以及骨骼和软骨的破坏。,细胞内信号转导通路在炎症发生中发挥重要作用,细胞内信号转导通路将炎性刺激物相关信息传递至细胞核，使细胞对外来因子作
26、出反应 ，进而诱导炎症因子的产生,MAPK信号转导通路,TNF、IL-1、IL-6、IL-8,RA发病相关的细胞内信号转导通路,丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）- p38、JNK脾酪氨酸激酶（Syk）Janus激酶（JAK）- JAK1、JAK2 、JAK3,JAK抑制剂的临床研究进程,JAK3抑制剂CP690,550,CP690,550是由Pfizer开发的一种JAK3抑制剂,即将成为人们一直以来期待的、用于治疗RA的小分子“靶向”药,CP690,550临床研究,实验设计： 264名中、重度活动性RA，为期6周的a期试验实验为随机、双盲、安慰剂对照设计,参加本实验的受试者对甲氨蝶呤或肿瘤坏死因
27、子(TNF)抑制剂不能耐受或无应答。,Progress in Pharmaceutical Sciences，2008, Vol. 32, No. 10 473,不同剂量CP690,550与安慰剂对比的IIa期试验（6W）,Kremer JM. Arthritis Rheum. 2009 Jul;60(7):1895-905.,肝酶升高低密度脂蛋白升高常见副作用为头痛和恶心，患者未发生机会性感染。,CP690,550潜在的安全隐患,Progress in Pharmaceutical Sciences，2008, Vol. 32, No. 10 473,据估计，如果上市的话，年销售额可能会达到
28、每年65亿美元。,JAK2抑制剂INCB018424,Incyte公司不但对类风湿性关节炎有效，而且对多发性骨髓瘤、前列腺癌和牛皮癣也有效。该药物可以口服给药，并且每天用药一次，将具有较好的顺应性。2009年12月，Incyte以7亿5000万美元转让给了印第安纳州的Eli Lilly。多中心临床试验准备中,JAK 1&2 inhibitor trial in RA Phase I/II Study,2 Cohorts/4 Regimen 10-50 mg/day of INCB018424 (Incyte) Randomized, placebo controlled)16 Patients
29、 without DMARDs or insufficient response to MTX, HCQ, SSZ28 days Rapid onset of action, mild side effects,脾酪氨酸激酶Syk抑制剂R788,Rigel公司最近试验包括了457名病人，在6个月时，试验组病人中67%收到了疗效。而对照组病人中只有35%出现了不同。在6个月时缓解率(DAS282.6)，其R788组与安慰剂组比较高3至4倍。R788对既往生物治疗无反应患者也显示明显改善。不良反应包括依赖剂量和可逆的腹泻，血压增高，主要发生在高血压史患者。,Weinblatt ,et al. Th
30、e New England Journal of Medicine. September 23, 2010,揭示抑制Syk通道已成为另一个前景广阔的RA治疗靶点,脾酪氨酸激酶（Syk)激酶抑制剂 R788治疗活动性RA一项为期12周的随机安慰剂对照研究,分组：A R788 50mg/d B R788 100mg/d C R788 150mg/d D 安慰剂时间：12周病人：189名活动性RA患者结果：B、C两组患者ACR20、ACR70改善率明显优于A、D两组， R788显著降低患者血清白介素-6水平和基质金属蛋白酶3水平。,Weinblatt ME,et al. Arth 58:3309-3
31、318.,显著改善ACR 20,Weinblatt ME,et al. Arth 58:3309-3318.,降低IL-6水平和基质金属蛋白酶3水平,血清IL-6水平,基质金属蛋白酶3水平,Weinblatt ME,et al. Arth 58:3309-3318.,p38 MAPK激酶抑制剂,早期p38 MAPK抑制剂并不成功，其抑制重要生理性酶相应出现了剂量依赖毒性（肝及CNS毒性）VX-702（Vertex制药公司），针对中重度RA患者的II期临床试验证实其耐受性好，且ACR20改善佳。,Damjanov N. Arthritis Rheum. 2009 May;60(5):1232-4
32、1.,VX-702临床研究,Damjanov N. Arthritis Rheum. 2009 May;60(5):1232-41.,ARRY-797(Array生物制药）p38强选择性抑制剂，可有效降低LPS激发的大鼠IL-6和TNF-a表达；此外，AA大鼠的炎症及组织病理学显著改善。近期ARRY-797已进入研究安全性及有效性的临床实验。,p38 MAPK激酶抑制剂,Stanczyk et al. Current Opinion in Rheumatology 2008,20:257262Pheneger J,et al. Abstracts of the 2007 Annual Scie
33、ntific Meeting of the American College of Rheumatology,c-Jun N端激酶（JNK）抑制剂,Celgene公司的该药物Sp600125是一种高效、特异的JNK基因抑制剂。在动物试验中，该药物显示出了良好的抗关节破坏活性。与其抑制一种破坏关节软骨的酶MMP的生成有关。此外，Sp600125还能够减少TNF、IL-2的产生。这些活性物质均对关节具有破坏作用。,小分子“靶向”药仍然是双刃剑,尚没有一种激酶抑制剂被严格地和已有的蛋白质药物进行直接比较。仍有各种并发症， 靶向性需验证仍然抑制自体免疫反应，有可能削弱病人的正常免疫系统。慢性副作用导致
34、的致命感染案例经常要好几年以后才会出现。不过无论如何，类风湿关节炎病人将从这些不同的治疗选择中获益。,展 望,现有药物相当一部分疾病相关机制仍没有涉及，这表明一大部分针对细胞的潜在持续研究还未被直接定向，如滑膜细胞。期待新的，作用特异性更强的小分子化合物近期科学研究进展提出在microRNA和表观基因组水平进行分子干扰，可能提供全新的治疗RA的方法。,Muller-Ladner U, et al. Arthritis Res Ther 2007; 9:223.Huber LC, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:35233531Stanczyk et al. Current Opinion in Rheumatology 2008,20:257262,谢谢,
