1、连续血液净化技术在儿童危重症的应用,复旦大学附属儿科医院重症医学科 陆国平,概念,模仿人的自然肾脏功能(连续性的滤出和再吸收)，生理性和温和地维持病人的废物清除、体液量平衡、电解质平衡和酸碱度平衡等，使病人的内环境得到持续的平衡和减少脏器的工作压力，为身体机能的恢复创做有利条件和保护器官已免受进一步的损害。采用每天连续24小时或接近24小时的一种连续性血液净化疗法以替代受损肾脏功能 近年被认为是急救医学治疗最重要进展,份子量 (大小),Inflammatory media,溶质清除主要机制,弥散,对流,吸附,500,5000,50000,调节及维持患者血液中的水分,电解质,酸硷及游离状态的溶质
2、等的平衡,清除部分对身体有害的成分的体外血液净化治疗,HD,HF,HF+HP,透析器,高通透析器,滤器,灌流器,清除率、分子大小、液体流速,CRRT 优点,血液动力学稳定溶质清除率高有利于ARF恢复生物相容性好清除炎症介质提供充分营养支持维持水、电解质平衡,缓慢、温和连续进行清除大量废物与水分血液动力学不稳定、婴幼儿耐受,危重病症救治赢得机会和时间,CBP儿童临床应用（以下所指儿童均强调婴幼儿）,CBP治疗目标,控制氮质血症纠正电解质和酸碱紊乱，保持液体平衡，降低并发症降低全身炎症反应综合征提供营养和液体治疗通道,缓慢连续超滤SCU/SCUF 连续静静脉血液滤过CVVH/HVHF 连续静静脉血
3、液透析CVVHD 连续静静脉血液透析滤过CVVHDF 血浆置换TPE血液灌流技术PA/HP人工肝CRRT+TPE+HP+PAHigh cut off/high flux/hybrid CRRT,儿童可开展CRRT 技术,儿童尚不能开展的CRRT 技术,连续高通量血液透析CHFD连续性血浆滤过吸附CPFA 双重血浆滤过交换DFPP血浆吸附PA人工肝胆红素吸附、PA,模式选择,CVVHD：单纯性急、慢性肾功能衰竭主要解决清楚体内代谢产物，维持水电解质平衡，小分子中毒CVVHDF、HVHF：存在高分解代谢、MODS伴肾功能衰竭需同时清除体内小分子和大分子CVVH、HVHF、CVVHDF、CHFD和C
4、PFA：SIRS如脓毒症、心肺复苏术后、严重复合伤TPE：中毒、严重SIRS、人工肝,该技术在儿童PICU属于新兴技术部分单位仍然认为需要肾脏科完成设备采购困难设备和耗材在国内的供应严重受限在新生儿开展的担忧和经验不足,影响国内儿童开展的主要因素,膜面积不超过患儿体表面积，膜面积：0.1m2 20 kg,儿童滤器容积/面积,儿童滤器/管路体外总容量,危重症儿童适应征-肾脏,急性肾衰：血液动力学不稳定 (如心脏手术后)容量负荷过重脑水肿高分解代谢（BUN25mg/dl.d）酸中毒MSOF肝移植后RIFLE：II期以上,危重症儿童适应征-肾脏,危重症儿童指征（时机）Bock KR.Curr Opi
5、n Pediatr. 2005.17(3):368371,非阻塞性少尿(30mmolL)；高钾血症(K+6.5mmolL)；尿毒症脑病、心包炎、神经病、肌病等终末尿毒症器官受累；无法控制的高热(t39.5)，进展性无法控制的钠失衡；利尿无效的明显脏器水肿；药物过量；凝血功能紊乱需要快速大剂量血制品治疗者。,文献报道在AKI 1期或2期即行CRRT可改善预后，而在AKI 3期则对改善预后帮助不大。 RIFLE标准在连续性肾脏替代治疗治疗急性肾衰竭中的应用中华医学杂志20092012年3月发布KDIGO（Kidney Disease Improve Globe Outcome）急性肾损伤临床实用指
6、南（Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury）推荐在RIFLE损伤阶段或AKIN2期开始CRRT治疗。 KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney International Supplements ,2012,肾科时机AKI,目前公认的指征包括： 严重水潴留，有肺水肿、脑水肿倾向； 高钾血症(K+6.5mmolL)； 血尿素氮28.6mmolL或血清肌酐530umolL ； 严重酸中毒(HCO312mmol/l或pH160mmol/L）是死亡率
7、增加的独立危险因素 Hypernatremia in the neurologic intensive are unit :how high is too highJ.J Crit Care 2006,高钠血症,快速纠正导致脑细胞水肿，可能会导致严重的神经功能损伤。推荐缓慢降低血钠水平，纠正速度以1-2mmol/L/h ，每天纠正不应超过12mmol/L。Hypernammia【J】. N Engl J Med 2000CRRT的优点临床应用标准和时机无统一，建议常规治疗无效，有条件可应用,高钠血症,间隙性血液透析缺点CRRT优点：保持有效的脑灌注压，等渗性脱水有利于脑内血液循环和减轻脑水肿。
8、可控制患者体温下降，降低机体代谢率,脑水肿,目前公认的适应证有: 1. 血药质量浓度达到或超过致死量; 2. 二种以上药物中毒; 3. 出现意识障碍、呼吸抑制、低血压、低体温或病情进行性恶化;4. 机体对毒物清除功能障碍如肝、肾功能不全; 5. 血液净化清除率高于内源性清除; 6. 毒物对内环境有严重影响或有明显延迟效应(甲醇、乙二醇、百草枯等) 。血液净化技术在小儿急性中毒中的应用实用儿科临床杂志2007Dialysis and hemoperfusion in poisoning J . Adv Ren Replace Ther, 2002,中毒,药物或毒物中毒3 h内行血液净化疗法效果最
9、佳。一般在中毒后24h内,只要患者就诊时生命体征仍存在,积极选择血液净化治疗,大部分患者仍可望救治成活。对毒性大、预后差的毒物中毒,若已错过洗胃的最佳时机,且没有特殊解毒剂可用时,应早期积极采取血液净化疗法。,中毒,模式：血液透析(HD ) 血液滤过(HF) 血液灌流术(HP) 血液置换和血浆置换( PE),中毒,以上是药物血液净化的排出比例 ，而非整体的清除情况,HP治疗抗精神失常药、安眠药中毒的疗效最好 , 对有机磷农药、除草剂中毒的疗效次之 , 对灭鼠药疗效较差（组织分布和结合）HP对神经安定药如巴比妥类或安定类中毒抢救效果最好 , 远远超过 HD, 此类中毒患者应首选 HP,对百草枯中
10、毒的治疗, 主张应尽早进行 HP，但效果尚有不确切HP能够有效清除毒鼠强中毒患者体内的毒物, 且较大制剂炭肾清除毒物作用好HP最大的缺点是不能维持机体水、电解质及酸碱平衡 , 必要时应联合运用 HD治疗，尤其适于混合性药物中毒、中毒致急性肾衰竭,PE主要用于清除蛋白结合率高( 60% ) ，用其他血液净化方法效果不佳的毒物的清除1 迅速清除血浆中的毒物或药物 2 非特异性地清除炎性递质3 补充正常的血浆成分、增强机体的免疫功能等,有机磷农药中毒 PE不仅可以有效地清除毒物 , 而且可以输入含有较丰富活性的胆碱酯酶 (CHE) 对同时伴肝功能衰竭者可有效清除体内有毒代谢产物, 故也用于肝功能衰竭
11、的抢救特别是有明显溶血及高铁血红蛋 白血症时( 如氯酸钠中毒)时可考虑全血置换,单纯 HF很少用于急性中毒的治疗可联合用于铁中毒 (和去铁胺合用 )、铅中毒 (与 EDTA合用 ) 及地高辛、百草枯、万古霉素、抗组胺类药物、甲醛溶液等中毒的治疗,序贯性血液净化排毒 连续性肾替代治疗 (CRRT),HD/HP/PE,CRRT,CRRT与HD的区别,优 点 缺 点 CRRT 更具有生理过程 清除毒素效率低 累计清除率高 治疗时间长 血流动力学耐受性好 出血危险性高 缓慢超滤 循环内凝血几率高 可清除炎症介质 低体温、低磷 HD 应用简单 血流动力学耐受性差 清除毒素效率高 内环境波动较大 超滤受限
12、,一般认为：急性重度中毒，如HD可耐受，首选HD合并液体储留或内环境不稳定，可选CRRTCRRT通常可作为HD的序贯治疗,一般认为：百草枯早期HP（12h内）可能有效毒蘑菇可疑含蝇蕈毒素/吞服24小时内 /无HP禁忌-应行HP，可能有效,蝇蕈毒素是一种细胞蛋白质合成的抑制剂，能直接作用于细胞核，抑制RNA聚合酶，并能显著减少肝糖元而导致肝细胞迅速坏死有关 （3-4days）吞服含蝇蕈毒素毒蘑菇后24内血浆中蝇蕈毒素已明显下降，36h内可呈阴性,超过24-48h，HP、PE均无效,疗效可能不佳：氰化物中毒有机磷中毒,中毒,血浆置换治疗机制:迅速清除血浆中的致病因子（如致病抗原，大量自身抗体，循环
13、免疫复合物等）使免疫损伤得到抑制。治疗难治性免疫风湿性疾病的重要手段。,结缔组织病,有学者认为血浆置换的适应证主要分为3类: 1. 疾病诊断一旦明确应立即进行治疗,如GBS、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜/ 溶血性尿毒综合征、家族性高胆固醇血症。 2. 在常规治疗无效时应尽快考虑血浆置换治疗,如多发性硬化、大疱型/ 普通天疱疮、系统性红斑狼疮、急进性肾小球肾炎、类风湿性关节炎、雷诺病移植后排异等。 3. 临床可能有效,但需要大样本验证的疾病,如扩张性心肌病、血友病、慢性肝衰竭、甲亢危像血浆置换疗法在儿童危重病中的应用实用儿科临床杂志2006,结缔组织病,格林巴利综合征(GBS)和多发性硬
14、化(MS)是神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病, 重症者可出现肢体完全瘫痪及后组脑神经和呼吸肌麻痹。PE可清除血浆中各种致神经髓鞘毒性物质,包括髓鞘毒性抗体、抗原-免疫球蛋白的免疫复合物、炎性细胞因子、补体等,越早、越多清除，临床症状改善越明显。PE只是清除已产生的致病因子, 故宜联合激素及其他免疫调节治疗,神经脱髓鞘病变,早期预防性治疗？观点：不要等到器官衰竭了再考虑及早降低抗炎-致炎因子水平,标准治疗？,治疗时间,持续24-72h（存在争议，部分论文IL-10升高，出现CARS）间断血液净化：8-12小时，或采用PHVHF考虑输注血制品、抗生素等病儿休息换膜：AN69危重病例6-8小时饱和吸附
15、（中华医学会重症医学会分会：3小时）,无绝对禁忌症，一下情况应慎重无法提供或建立合适的血管通路无法获得合适于小婴儿的滤器严重的凝血功能障碍及活动性出血，特别是颅内出血恶性肿瘤等疾病的终末期,禁忌症,目前：文献报道大都为回顾性研究或回顾性队列研究；关于CRRT治疗的时机、模式、剂量尚无统一标准，尤其在儿科危重症领域。困难：前瞻性、随机对照研究临床开展存在诸多限制。展望：国外已开展大型多中心对照研究，有望在未来提供更充分的数据。,争议,目前数据均显示在足够熟练掌握技术知识及操作方法的前提下，对各年龄段儿科危重症患儿开展CRRT，仍然是安全、有效的。Continuous renal replacem
16、ent therapy in children。Pediatr Nephrol.2012因此儿童CRRT操作规范化管理尤为重要。,争议,病人整体管理,细节管理是成功的关键,Safety Accuracy Flexibility Easy Operation,Optimal Designed for Continuous RRT,CRRT规范化的必要性,国际上成人作为常规，但儿童领域也处于探索之中全国主要儿童医院和大型综合医院儿科逐步推广开展适应症、应用时机、技术要素存在争论,CRRT规范化,CRRT的适应症和禁忌症CRRT的指征（时机）与时长CRRT设备与耗材要求CRRT的模式选择与参数控制C
17、RRT的管理：置管、血流动力学、置换液与内环境、前后稀释，抗凝、控温、监护,细节管理是成功的关键CRRT管理小组（Team）CRRT-flowchartCRRT的有效性、充分性判断CRRT的并发症观察与处理,儿童CRRT管理,血管导管：不能单纯追求粗管，吸壁3 years 9-11.5 F Double lumen,儿童置管,ICU中血液净化的应用指南_中华医学会重症医学会分会首选股静脉锁骨下静脉：CRBI几率小，但管路易受压，血栓风险高，不易止血颈内静脉：易建立，CRBI发生几率较高股静脉：易穿刺，易固定，易止血，CRBI不高于其他,深静脉置管,置管操作,部位：可选择股静脉、颈内静脉或锁骨下
18、静脉插管。 超声引导：在B超引导下穿刺，国外儿科ICU文献超声引导下深静脉置管技术可减少急性期机械性并发症，提高一次性置管成功率，从而减少由于反复穿刺导致局部血肿形成，同时减少血肿相关继发感染的发生率。 Ultrasound-guided central venous catheter placement decreases complications and decreases placement attempts compared with the technique in patients in a pediatric intensive care unit Crit Care Med
19、2009,导管护理,导管使用前的护理: 1.常规消毒 2.抽出导管内肝素盐水和血凝块 3.生理盐水反复冲洗 封管方法:正确的肝素正压封管是预防导管堵塞的关键所在。 A.先用生理盐水冲净导管内血液 B.注入相当于导管腔容积（1.3-1.5ml)的1250u/ml肝素盐水,导管感染控制,导管相关感染是中心静脉血液净化的主要并发症之一 。严格无菌原则管路的护理是关键：固定方法：穿刺口用敷贴，外加无菌敷料，换药1次/日导管口不要长时间暴露，减少导管开放次数置管时操作者戴口罩使用一次性导管小帽每次使用前用安尔碘消毒,通畅的导管是CRRT顺利进行的先决条件： 根据体重选择合适的导管和深静脉 恰当的管路封管
20、与冲洗 合适的管路固定 严格的无菌操作和护理,导管管理,儿童滤器/管路的选择,体外总容量,New Paediatric Dialyser Holder,滤器容量：18ml，膜面积0.2m2血浆置换：20ml，膜面积0.3m2管路容积：54ml2011年7月可获得,费森尤斯Fresenius,国产：旭化成,滤器容量：25ml，膜面积0.2m2血浆置换：无管路容积：40ml可获得,模式选择,CVVH 血液滤过，模拟肾脏功能，实施过程中血 流动力学稳定。CVVHDF 持续血液透析滤过，集血液透析与血液滤 过优点为一身。HVHF 高容量血液滤过，超滤率达35ml/(kg.h) 仍存在众多争论PE 血浆
21、置换，弃去与蛋白质结合的毒物的血 浆及血浆中大分子炎性细胞因子CPFA 连续性血浆滤过吸附,CVVHDF/HVHF首选：清除中大小分子，D/F可调节聚丙烯腈膜具有6-8h吸附饱和作用HVHF的应用，可以试用PE广泛：主要用于免疫性疾病、HUS、人工肝（主要部分）、中毒等HP在中毒时首选,模式选择,治疗剂量,小容量（普通容量）：内环境紊乱高容量：危重患者清除炎症介质,目前国内供应的部分儿科CRRT用滤膜规格,目前国内供应的部分儿科CRRT血流量,目前国内供应的部分儿科CRRT抗凝,我院常用抗生素剂量调整,我院常用抗生素剂量调整,目前国内供应的部分儿科CRRT置管,目前国内供应的部分儿科CRRT用
22、滤膜规格,CRRT剂量选择,存在争议极低容量血液滤过 100mL/(kg.h),2012年Honore在总结最新研究的基础上推荐CBP治疗脓毒性AKI特别是脓毒性休克合并AKI时，采用纯CVVH模式，前置换,治疗剂量为35 ml/（kgh） New Insights Regarding Rationale, Therapeutic Target and Dose of Hemofiltration and Hybrid Therapies in Septic Acute Kidney Injury. Blood Purif ,2012 Sutherland则仍为大于20-25 ml/（kgh）
23、未必会更有益Continuous renal replacement therapy in children。Pediatr Nephrol.2012,CRRT剂量选择,前、后稀方式,前稀优点:清除效减/易凝，抗凝剂用量小后稀优点:清除效佳/不易凝HCT35%建议用前稀方式，但决定于所用机型；HCT45%不采用后稀方式后稀方式尤其前后稀联合方式是儿科正在推荐的方式，1/3前稀，2/3后稀,前、后稀方式,单纯提高超滤，加重血液浓缩，降低膜通透性，S下降，故后稀释模式清除率有封顶效应。前稀释可避免血液浓缩，滤出溶质下降，同等量置换液前稀释比后稀释降低，但同样血流增加到一定速度，清除率达到平台,管路
24、预充,1000ml：普通肝素1/2-1支（100mg）浸泡15-20min危重儿童/休克和婴幼儿管路冲洗：血浆、万汶、白蛋白、稀释红细胞至200ml；生理盐水注意管路体外肝素的量,凝血控制,首次抗凝计算首剂前先测定ACT（正常70-110sec）或APTT30-50-100u/kg推注，转流前再测定一次大于110sec，按10u/kg延长30sec计算控制在170-220sec（APTT 100-140sec）无肝素化时适当加大流速,凝血控制,无肝素化：0.5-1h，50-100ml生理盐水冲洗，膜要求相对较高（AN69）局部肝素化 肝素：鱼精蛋白0.75-1.5:1. 枸橼酸钠+钙剂低分子肝
25、素化：40-100u/kg，维持量5-10u/kg.h枸橼酸三钠抗凝：费森、金宝、可乐丽，金宝不能与血流变化联动，可乐丽只有CVVHDF可用,凝血控制,转流中凝血控制正常凝血状态，无严重SIRS：按5-15u/kg.h调整严重SIRS/脓毒症：极易波动低于160sec（即使1次），滤器常凝血控制在250-300sec（尤其TPE及后稀式）少数病例ACT稳定维持在170-300sec但发生难以解释的颅内出血，可能与血管损伤、肝素诱导性血小板减少症（HIT）有关,透析液与置换液配置,透析液BATEX液，可根据电解质水平调整K浓度置换液采用Ports方案（碳酸氢盐）：高钾：1-2ml/L（1.5-3
26、mmol/L）正常：3ml/L （4mmol/L）低钾：5-6ml/L （6-8mmol/L）(正在研究)高血糖及代谢性酸中毒，尤其腹透液作为置换液,镇静镇痛管理,目的：防止病儿自行拔除导管，防止因躁动导致的导管扭曲、打折等引起的转流不畅。应在镇静开始时就明确所需镇静水平，安静入睡，又容易被唤醒。选择合适的镇静镇痛药物：起效快、对呼吸循环抑制最小、停药后能迅速恢复等。定时、系统地评估镇静程度，随时调整镇静药物及其剂量。,镇静镇痛管理,常用药物：苯二氮卓类：咪唑安定镇静、催眠、遗忘阿片类：芬太尼镇痛丙泊酚其他：右美托咪啶只有在其他治疗尝试都无效后，才选用肌松剂,转流启动,转流速度开始转流时速度宜
27、慢，尤其小体重婴幼儿、血压不稳定新生儿10ml开始，儿童20ml开始，并注意血压波动休克病例采用零超滤，液体潴留、肺水肿等正超滤转流时预充液应采用胶体，并静脉备用胶体（血制品等），新生儿往往需要同时补充胶体一般5-10min血压即可恢复，低血压也可进行血管流空效应（Flow void effect ）,转流低血压处理,发生几率较高，小婴儿几乎100%预充采用胶体转流速度/稳定胶体输注（相当于后稀）部分病例出现不明原因高血压,堵 膜,堵膜（P）：ACT控制，脓毒症多见药物使用流速相对较慢反复暂停：吸壁现象，Filter压力持续升高定期洗膜(观察滤器颜色),出 血,ACT控制不理想肺出血/抽吸液淡
28、血性穿刺部位出血颅内出血（3例）主要见于Sepsis，炎症因子、凝血激活，ACT不稳定。,温度控制,传统加温器（成人使用）、新型加温器传统加温器（缠绕式）对于体外容量的影响，70ml金宝PRISMA不能调节温度，Flex可调；可乐丽加温置换液与透析液；费森双加温。儿童均不应增加体外容量,输血管理,使用白蛋白，万汶等胶体扩容 避免输注促进凝血的物质如血小板、新鲜血浆、冷沉淀、红细胞悬液等,费森尤斯（双加温）,Gambro（回血加温）,温度不可调,温度可调,中止时机,CBP治疗持续时间没有公认。南京解放军总医院提出连续72hCRRT治疗方案。目前大多建议中止血液净化指征为，首次治疗连续2448h，
29、推荐最多不超过72h，此后每日12h或隔日24h即可，根据病情决定终止治疗时间，严重病例需连续治疗数日，甚至更长时间 。CRRT开始及停止时机 关于肾脏支持治疗开始及结束时机的前瞻性多中心临床研究（BEST）显示，尿量是AKI患者停止CRRT的最可靠指标,在未使用利尿剂时尤其如此，其次为Scr水平。,CRRT时细节化管理,操作细节：预充置管抗凝置换液调整前后稀释,监护：血流动力学ACT监控参数与报警管理内环境控制控温,CRRT in Infants and Children,Vascular accessInternal Jugular Vein (right side)Femoral Vei
30、nSubclavian VeinCatheters 3 years 9-11 F Double lumen,CRRT in infants and children,Blood flowNeonatesInfantsChildren 20kg,ml/min10 - 2020 - 4050 - 7575 - 100,（3-5ml/kg）,CRRT in Infants and Children,Dialysate flowIn acute renal failureNeonates15-20 ml/min/m2BSA(*)Infants15-20 ml/min/m2BSAChildren15-2
31、0 ml/min/m2BSAIn Multiple organ system failureNeonates15-20 ml/min/m2BSAInfants15-20 ml/min/m2BSAChildren15-20 ml/min/m2BSA(*)BSA : Body Surface Area,CRRT in Infants and Children,CVVHDFQbQfQd(ml/min)(ml/min/m2) (ml/min/m2)Neonates10-25515-25Infants25-50515-25Children50-100515-25Qb = Blood flowQd = D
32、ialysate flowQf = Ultrafiltration flowDialysate Hemosol B0 + KCL 3.5 - 4.5 mmol/L + Glucose 6g/LUF Replacement Hemosol B0 + KCL 3.5 - 4.5 mmol/L,CRRT in Infants and Children,Ultrafiltration ratesIn acute renal failureNeonates8-10 ml/min/m2BSA(*)Infants8-10 ml/min/m2BSAChildren10-15 ml/min/m2BSAIn Mu
33、ltiple organ system failureNeonates8-10 ml/min/m2BSAInfants8-10 ml/min/m2BSAChildren10-15 ml/min/m2BSA(*)BSA : Body Surface Area,CRRT in Infants and Children,Fluid removal（CRRT致肾功能下降10%）1-2 ml/kg/hAnticoagulationUnfractioned-HeparinBolus50-100 IU/kgContinuous infusion5-20 IU/kg/hACT pre-Filter180-200 sec,
