1、甲状腺内注射免疫抑制剂治疗 Graves 病的疗效观察及机制探讨作者：张慧 钱春平 左文标 高明春 【摘要】 目的 观察甲状腺内注射免疫抑制剂对 Graves 病的疗效及对周围血中促甲状腺素受体抗体（TRAb）水平的影响，并探讨其机制。方法 诊断明确的 Graves 病初发患者 56 例，随机分组，各组均口服甲巯咪唑及普萘洛尔，A 组并予地塞米松注射液 2.5 mg+环磷酰胺 50 mg 甲状腺内注射，每周 1 次，共 10 次；B 组予地塞米松注射液 2.5 mg 甲状腺内注射；C 组给予注射用水 1 ml 甲状腺内注射，每周 1 次，共 10 次；比较治疗前后及各组间临床症状、体征及血清游
2、离甲状腺素（FT4） 、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）及 TRAb 变化。结果 各组均能有效控制甲亢、降低FT3、FT4，但 A、B 组症状改善时间均小于 C 组（P0.05） ，甲状腺缩小程度均大于 C 组（P0.05） ，A、B 组间比较无显著性差异（P0.05） ；A、B 组 TRAb 转阴率明显高于 C 组（P0.01） ，A 组与B 组比较 12 周时有显著性差异（P0.05） 。结论 甲状腺内注射免疫抑制剂治疗 Graves 病可较快改善症状，缩小甲状腺肿，缩短疗程，安全有效；其机制与其阻断甲状腺自身抗体、纠正机体免疫紊乱作用有关。 【关键词】 甲状腺； 促甲状腺素受体抗体； Gra
3、ves 病 Abstract:Objective To observe the effect of intrathyroid injection of immunosuppressor in patients with Graves disease and study its mechanism.Methods Fifty-sit patients with Graves disease were randomly divided into three groups. They were all treated with oral methimazol and propanolol plus
4、intrathyroid injection of drugs. Injection of 2.5 mg dexamethasone and 50 mg cyclophosphamide was given to group A once a week for ten times, injection of 2.5 mg dexamethasone alone to Group B, and injection only of sterile water to Group C. Clinical symptoms and signs, serum FT3, FT4 and thyrotropi
5、n receptor (TRAb) were observed before and after the treatment.Results The symptoms could be effectively controlled in all of the 3 groups along with the decrease of serum FT3 and FT4, but the symptomatic improvement was less lasting in groups A and B than in group C （P0.05）. The shrinkage of thyroi
6、d was more marked in groups A and B (P0.05) though no significant differences were there between group A and group B （P0.05）. The negative conversion rate of serum TRAb was significantly higher in groups A and B than in group C （P0.01）, with certain differences significant between group A and group
7、B at 12 week (P0.05).Conclusion Intrathyroid injection of immunosuppressor is a promising therapy for Graves disease. Its combined use with oral antithyroid drugs may enhance the relief of symptoms and shrinkage of goiter. The mechanism here is probably associated with an inhibitory effect on the pr
8、oduction of TRAb by thyroid lymphocytes and a simultaneous correction of the altered immunoreactions. Key words: thyroid; thyrotropin receptor; Graves disease Graves 病（GD）的发生与自身免疫有关，患者的血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素受体的特异性自身抗体即 TSH 受体抗体（TRAb） ，TRAb 与疾病的发生、发展和转归关系密切，而且 TRAb 的靶器官甲状腺的淋巴细胞本身就是该抗体的主要来源。我们试用小剂量免疫抑制剂甲状
9、腺内注射治疗 GD，观察治疗效果，并探讨其机制。 1 资料和方法 1.1 对象 本研究纳入本院 2004 年 1 月至 2006 年 1 月连续就诊内分泌门诊的 GD 患者，共 56 例，男性 8 例，女性 48 例，均为初发病例，病程 03 个月。临床表现有明显的甲状腺毒症表现，甲状腺肿大，休息时心率120 次/min，基础代谢率+60%，血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)明显增高，血清促甲状腺素（TSH）0.3 mU/L，并排除其他引起甲状腺功能亢进的病因。所有患者均签署知情同意书。 1.2 分组 随机分为 3 组。A 组 19 例，男 2 例，女 17 例，平均
10、年龄（39.514.8）岁；B 组 19 例，男 3 例，女 16 例，平均年龄（35.511.0）岁；C 组 18 例，男 3 例，女 15 例，平均年龄（38.29.7）岁。各组开始均给予甲巯咪唑 30 mg/d 及普萘洛尔 30 mg/d。A 组同时给予地塞米松 2.5 mg +环磷酰胺 50 mg 甲状腺内注射，B组予地塞米松注射液 2.5 mg 甲状腺内注射，C 组给予注射用水 1 ml 甲状腺内注射，每周 1 次，共 10 次。治疗前及治疗过程中每周随访 1 次，记录甲亢症状和体征变化，每月测定血清 FT3、FT4、TRAb，治疗至甲亢临床症状控制，FT3、FT4 降至正常后逐渐减
11、少甲巯咪唑剂量（每周减 5 mg）至维持量（5 mg，1 次/d） ，每例随访时间超过 10 个月。 1.3 观察方法 各例于治疗前、治疗后 4、8、12 周分别观察临床症状控制情况、甲状腺肿变化、突眼征变化，并测定血清FT3、FT4、TRAb。血清 FT3、FT4 用化学发光法测定，采用美国雅培AXSYM 全自动免疫化学发光系统，FT3 正常值为 2.15.4 pmol/L，FT4正常值为 923.9 pmol/L。TRAb 采用酶联免疫法(ELISA)检测，试剂来源及方法按照文献1进行。 1.4 统计学处理 各组间计量资料用 q 检验，计数资料用 2 检验，P0.05 为差别有显著性意义。
12、 2 结 果 2.1 临床症状改善情况 治疗前患者均有明显心悸，怕热，多汗，烦躁，善饥多食，体重减轻。临床症状改善所需时间 A 组为（4.631.16）周，B 组为（4.841.38）周，C 组为（6.563.20）周；A、B 组间比较无显著性差异（P0.05） ，A、B 组与 C 组比较均有显著性差异（P0.05） 。 2.2 甲状腺肿变化 甲状腺肿分 03 度。A 组治疗前 2 度 14 例，3度 5 例，治疗 20 周后均显著缩小到 0 度或 1 度，平均缩小度数为(2.460.52)；B 组治疗前 1 度 2 例，2 度 13 例，3 度 4 例，治疗 20 周后 15 例缩小到 0
13、度或 1 度，4 例无变化，平均缩小度数(2.131.12)；C 组治疗前 1 度 3 例，2 度 12 例，3 度 3 例，治疗 20 周后 11 例缩小到 1度或 2 度，4 例无变化，3 例增大 1 度，平均缩小度数为(0.971.33)；A、B 组间比较无显著性差异（P0.05） ，A、B 组与 C 组比较均有显著性差异（P0.05） 。 2.3 突眼征变化 A 组 13 例、B 组 15 例、C 组 9 例伴有突眼，均为良性突眼。治疗后 A 组 12 例好转，1 例无变化；B 组 15 例均好转；C 组 5例好转，3 例无变化，1 例加重。A、B 组间比较无显著性差异（P0.05）
14、，A、B 组与 C 组比较均有显著性差异（P0.01） 。 2.4 治疗前后血清 FT3、FT4 水平的变化及各组 FT3、FT4 恢复正常所需时间的比较 治疗前，治疗后 8 周、12 周检测血清 FT3、FT4 水平，各组间比较差别均无显著性意义（P0.05） ，见表 1。但 FT3、FT4 平均恢复正常所需时间 A 组为（3.51.2）周，B 组为（3.90.8）周，C组为（5.42.3）周，A、B 组间比较无显著性差异（P0.05） ，A、B组与 C 组比较均有显著性差异（P0.01） 。 2.5 GD 患者不同病期血清 TRAb 水平的变化 A 组、B 组与 C 组比较均有显著性差异（
15、P0.01） ，A 组与 B 组比较，8 周时无显著性差异（P0.05） ，12 周时有显著性差异（P0.05） 。见表 2。 2.6 维持甲状腺功能正常所服甲巯咪唑剂量比较 治疗后 10 个月口服甲巯咪唑剂量（mg/d）A 组为(4.534.17)，B 组为(5.356.71)，C组为(11.354.58)，A 组与 B 组比较无显著性差异（P0.05） ，A、B组较 C 组明显降低（P0.01） 。表 1 各组治疗期间 FT3、FT4 的变化表2 各组治疗期间 TRAb 变化情况与 C 组比较：*P0.01；与 B 组比较：#P0.05 2.7 不良反应 A 组、B 组分别有 3 例于注射
16、当晚入睡困难，但未发生明显诱发感染、炎症扩散、骨质疏松、消化道溃疡等全身用糖皮质激素的副作用，且无白细胞减少发生；C 组发生药疹 1 例，白细胞减少 2 例。3 讨 论 GD 的发生与自身免疫有关已得到公认，患者血清中存在多种针对甲状腺的自身抗体，其中 TRAb 与 GD 关系最为密切。TRAb 与甲状腺细胞上的促甲状腺素（TSH）受体结合，可引起腺苷酸环化酶（cAMP）活化，甲状腺激素的合成和分泌增加，且不受 T3、T4 的负反馈调节，使 T3、T4持续性分泌增加，引起甲亢。TRAb 阴性的 Graves 病患者极少见2 。Carella 等3研究发现 GD 患者经治疗后甲状腺激素水平改变较
17、快，而TRAb 改变缓慢，经甲巯咪唑治疗后 TRAb 仍持续阳性可达 18 个月，甲状腺功能恢复正常并不意味着机体免疫功能紊乱恢复正常，两者可出现分离现象。TRAb 可以作为 GD 的疗效监测以及 GD 长期免疫缓解的一个指标，且可预测 Graves 病治疗后的复发可能性4 。因此，纠正机体免疫紊乱与纠正甲亢同样重要，但目前治疗 GD 的方法即抗甲状腺药物、放射性碘和手术治疗均不能针对 GD 病因进行治疗。 由于免疫抑制剂的不良反应使其全身用药受到限制，我们在甲状腺内注射免疫抑制剂配合抗甲状腺药物口服治疗 GD，取得满意疗效。表明甲状腺内注射免疫抑制剂能较快改善临床症状，缩小肿大的甲状腺，且明
18、显缩短口服药物控制甲亢所需时间，减少维持期用药量，对改善突眼亦有一定疗效。除此之外，甲状腺内注射免疫抑制剂组 TRAb 阳性转阴率明显优于单用口服药对照组，且甲状腺内注射地塞米松联合环磷酰胺组12 周后 TRAb 转阴率高于单用地塞米松组，其机制尚需进一步探讨。综上所述，我们认为甲状腺内注射免疫抑制剂治疗 GD 优于单用口服药物，其机制与阻断甲状腺产生 TRAb，从而纠正机体免疫紊乱作用有关。 【参考文献】 1 邹文泉，叶维新. 神经节苷脂酶联免疫吸附法检测 Graves 病病人血清甲状腺刺激性抗体J.中华内分泌代谢杂志,1990，6（2）：99-101. 2 Paunkovic J, Pau
19、nkovic N. Does autoantibody-negative Gravesdisease exist? A second evaluation of the clinical diagnosisJ. Horm Metab Res， 2006, 38(1):53-56. 3 Carella C, Mazziotti G, Sorvillo F, et al. Serum thyrotropin receptor antibodies concentrations in patients with Graves disease before, at the end of methima
20、zole treatment, and after drug withdrawal: evidence that the activity of thyrotropin receptor antibody and/or thyroid response modify during the observation periodJ. Thyroid， 2006, 16(3):295-302. 4 Quadbeck B, Hoermann R, Hahn S, et al. Binding, stimulating and blocking TSH receptor antibodies to the thyrotropin receptor as predictors of relapse of Graves disease after withdrawal of antithyroid treatmentJ. Horm Metab Res， 2005, 37(12):745-750.
