1、慢性肾脏病与心血管疾病,汪福东,流行病学统计,肾脏疾病的持续时间、严重程度、基础疾病和肾功能水平等影响了心血管疾病的发生和发展，大多数慢性肾脏病患者在进入终末期肾病之前即已发生心血管疾病，以左心室肥厚最为常见。高血压、糖尿病、吸烟和贫血等因素可促进心血管疾病的发生。 左心室肥厚、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭等心血管疾病的发生与肾小球滤过率的下降程度密切相关。,流行病学统计,慢性肾脏病23期即有40存在左心室肥厚，开始透析的患者中高血压者占7585%，左心室肥厚高达7075，仅极少数患者超声心动图正常，一些患者出现收缩功能障碍。3035的终末期肾病患者在透析开始时已有充血性心力衰竭，30患者在开
2、始肾脏替代治疗的第1年内发生充血性心力衰竭。腹膜透析(PD)患者左心室的病变更明显。维持性血液透析(HD)患者心肌梗死或心绞痛的年住院率为10，这部分患者5年死亡率高达90%。,流行病学统计,北京地区对40岁以上社区人群进行的调查发现，与GFR估计值（eGFR）90ml(min1.73m2)者相比，eGFR60-89ml/(min1.73m2)者心肌梗死、脑卒中以及心血管疾病的发生率分别增加91.4、71.7以及67.6%，GFR 3059ml(min1.73m2)者则分别增加105.2、289.1以及200.7。据中华肾脏病学会透析移植登记资料显示，我国透析患者约51死于心脑血管疾病，其中心
3、力衰竭占32%。,病因和发病机制,慢性肾脏病患者的心血管疾病是多种心血管风险疾病因素长期共同作用的结果。传统的风险因素如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、超重等在慢性肾脏病患者中多发；慢性肾脏病患者常出现贫血、钙磷代谢异常、氧化应激、炎症、高同型半胱氨酸血症等与慢性肾脏病相关的风险因素，则加剧心血管疾病的发生。,（一）高血压,普遍存在于慢性肾脏病的各个阶段，是左心室肥厚、充血性心力衰竭和有症状的缺血性心脏病的独立风险因素。 高血压的患病率随GFR降低而增加，7080的透析前慢性肾脏病患者合并高血压，尽管超过70%的患者接受降压治疗，只有不足一半的患者血压控制在14090mmHg以下。80 HD和
4、50%PD患者合并高血压。,（二）容量负荷增加,肾脏病各个阶段，水钠过负荷均可以导致血容量增加。透析患者则更为明显，透析间期体重增加过多是高血压的一个重要原因。长期容量负荷过多加剧左心室扩张和左心室肥厚、炎症反应和氧化应激等，引起充血性心力衰竭，影响患者的预后。长期PD患者左心室肥厚更加严重，可能与显著的容量负荷增加、高血压和低白蛋白血症相关。,（三）蛋白尿和肾小球滤过率降低,无论糖尿病或非糖尿患者群，微量白蛋白尿都是心血管疾病发病率和死亡率的独立风险因素。 蛋白尿作为心血管疾病器官损害和疾病严重标志。一般认为微量白蛋白尿是肾脏血管内皮损伤所致，而在肾脏血管内皮损害的同时，实际上全身血管内皮也
5、同样受损。微量白蛋白尿与左心室肥厚和动脉粥样硬化的程度呈正相关。,（四）高脂血症,慢性肾脏病患者常发生血脂异常。在疾病的早期，患病率与肾功能和蛋白尿相关。随着GFR的下降，三酰甘油升高，高密度脂蛋白降低。随蛋白尿的增加，总胆固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油均升高，而高密度脂蛋白降低。大约50%的HD患者和70%的PD患者存在血脂异常。 lseki等发现HD患者低胆固醇水平与低白蛋白血症、高C反应蛋白(CRP)以及10年病死率增加独立相关，但对白蛋白45gL亚组分析显示高胆固醇血症与病死率呈显著正相关。,（五）贫血及铁过多,贫血的发生率随着慢性肾脏病和心血管疾病的严重性而增加。贫血又可加速慢性肾脏病
6、和心血管疾病的进展，形成恶性循环，被称之为心肾贫血综合征。贫血引起一系列血流动力学的适应性改变，如心搏量、外周血管阻力改变等，增加心脏容量负荷，导致心室腔扩大和心肌肥厚。在未透析的中重度慢性肾脏病患者(GFR1.13mmoll(3.5mg/dl)与死亡率有关，是独立于GFR和其他因素以外的风险因素。冠状动脉钙化的患病率和严重性与高血磷、钙磷乘积和钙摄人增加显著相关，在年轻透析患者尤为明显。HD患者血管钙化导致大动脉(如主动脉和颈动脉)的硬度增加。含钙的磷结合剂加重动脉钙化。心血管钙化的范围和程度，是HD、PD患者心血管疾病及全因死亡率的强预测指标。,（八）凝血异常,慢性肾脏病患者血小板聚集能力
7、下降、出血时间延长，纤维蛋白原和促凝物质增加。高纤维蛋白原血症与冠状动脉疾病事件呈正相关。 阿司匹林治疗可以使一般心脏疾病的发病率降低25%。目前尚不清楚阿司匹林能否同样降低慢性肾脏病患者心血管疾病的发病率。,（九）动静脉内瘘,动静脉内瘘和移植血管增加左心室容量负荷。有学者观察了20名平均内瘘血流量为(1790648)m1min的肾移植受者，发现内瘘34个月后左心室舒张末期直径从51.5mm下降到49.3mm(P0.01)，左心室重量指数从135 gm2降至120gm2(P0.01)。,临床表现,(一)心肌病变 左心室肥厚是慢性肾脏病患者最主要的心血管结构改变，在慢性肾脏病早期即可出现，进入透
8、析时75%的患者存在左心室肥厚，透析后亦逐渐进展。在慢性肾脏病患者中将其定义为心肌病更为合适。左心室肥厚不能够完全用血压升高、容量负荷过度、交感神经活性亢进或贫血解释，其发病机制可能与慢性肾脏病患者局部肾素-血管紧张素系统激活，以及主动脉血管硬度增加和弹性系数显著减少有关。,高血压和动脉硬化造成压力负荷过度，导致向心性肥厚。容量负荷过度则导致“离心性”肥厚。交感神经活性亢进造成左心室游离壁无明显肥厚而室间隔显著肥厚的不对称性病变。左心室肥厚与舒张功能障碍密切相关，增加透析中低血压的风险。左心室扩张提示预后不良。左心室扩张可能是左心室肥厚的最终结果，也可能与弥漫性缺血性损害、反复容量负荷过度以及
9、动静脉内瘘的高血流量有关。,(二)冠状动脉粥样硬化性心脏病 由于慢性肾脏病患者存在自主神经病变，以及经常合并容量负荷过度导致肺淤血，心肌缺血的症状有时很不典型，经常表现为“沉默性”急性心肌梗死，易被漏诊而得不到及时治疗，存活率很低。急性心肌梗死并非透析患者主要的死亡原因，主要的死亡原因是猝死和心律失常。,(三)充血性左心力衰竭和容量过多 细胞外容量负荷过度是透析患者高血压的主要原因，与排钠能力的进行性丧失相关。但目前尚未明确控制容量负荷是否可以减少心血管疾病的发病率和死亡率。透析时期体重增长和死亡率之间的相关性呈u形曲线，原因可能是体重增长过低的患者往往为高龄且存在并发症。反复的容量负荷过度可
10、以导致左心室肥厚、左心室扩大、水肿、肺水肿、颈静脉压升高或出现第三心音，但有时并无相应症状。对大量超滤的耐受性表明患者尚未达到干体重的靶目标，但达到最适干体重后，血压并不一定立即下降，高血压的改善需滞后数周。,(四)心律失常和心源性猝死 心律失常是终末期肾病患者一个常见的临床问题，尤其好发于HD过程中。猝死是终末期肾病患者最主要的死亡原因，主要由心室颤动引起，约20为心跳骤停。高钾血症是终末期肾病患者最主要的代谢异常，常伴发心律失常，导致猝死。,(五)心包炎 尿毒症可以合并2种类型的心包炎：未治疗的尿毒症引起的尿毒症性心包炎已很罕见，而透析相关性心包炎较常见，且与死亡率相关。后者发生在透析不充
11、分的患者，与并发症、动静脉内瘘再循环以及基础疾病如系统性红斑狼疮等相关。但其确切的发病机制尚不十分明确。出现心前区疼痛伴发热或听到心包摩擦音时应行胸片和超声心动图检查。,(六)心脏瓣膜病变 钙磷代谢紊乱、透析时间、低白蛋白血症、炎症以及年龄是瓣膜病变和钙化的风险因素。伴反流的瓣膜钙化可以在血流动力学上造成明显的狭窄(特别是主动脉瓣)以及传导功能障碍，包括His束病变造成的完全性传导阻滞。超滤纠正容量负荷过度可以解决反流，是区分功能性和结构性缺陷的唯一途径。,(七)外周血管疾病 合并糖尿病和动脉粥样硬化的透析患者是发生外周血管疾病的高危人群。HD患者中外周血管疾病的发生与透析时间、低白蛋白血症、
12、低PTH水平，以及透析前舒张压相关。外周大动脉中层钙化不一定都引起闭塞性疾病，坏疽通常由小血管闭塞性疾病引起，如尿毒症造成的小动脉钙化或多种因素造成的糖尿病足部溃疡。颈动脉超声检查已成为大血管疾病的标志性检查方法。它是诊断颈动脉疾病的主要依据，可以用于测量动脉粥样硬化斑块和动脉内膜-中膜的厚度(IMT)。,诊断,(一)血压测定 (二)心电图和超声心动图(三)负荷试验： 对慢性肾脏病患者有可疑的冠状动脉疾病，特别是等待移植或大型外科手术的患者，应进行负荷试验 。 (四)冠状动脉造影：金指标 (五)血管钙化成像：传统的x线检查、 CT或电子束CT。 (六)生物标记物：血浆脑利钠肽(BNP)和心肌肌
13、钙蛋白(TnT、TnI),治疗,（一）伴有冠心病 冠心病慢性肾脏病患者急性(不稳定性心绞痛和急性心肌梗死)和非急性冠状动脉疾病(稳定性心绞痛和心力衰竭)的治疗与一般人群相同。 (1)药物疗法：未曾有心肌梗死发作的稳定性心绞痛慢性肾脏病患者建议应用标准的抗心绞痛药物以缓解症状。对心肌梗死患者，可给予受体阻滞剂。合并左心室功能不全时应用ACEI。迄今为止，尚无阿司匹林对慢性肾脏病或透析患者心肌缺血治疗的研究报道。仅有少数有关氯吡格雷对慢性肾脏病患者有效的研究报道，在更详细的有关风险与效益的证据出现之前尚不推荐使用。,(2)冠状动脉血管重建： 慢性肾脏病患者由于尿毒症或糖尿病引起的自主神经病变，无症
14、状性缺血的发生率相对较高，但没有证据表明这组人群常规进行冠状动脉疾病的检查和治疗可以降低死亡率。对于有心肌梗死史、休息或轻微活动后即出现心肌缺血症状或负荷试验中迅速出现严重缺血的患者应行血管造影检查。如非上述情况，冠状动脉造影术仅适用于有症状且药物治疗无效的患者。与一般人群一样，应在一旦发现严重的冠状动脉疾病时可即刻行血管重建术(血管成形术、支架或旁路移植)的前提下进行冠状动脉造影术。,（二）心包炎 由于有心脏压迫的风险，尿毒症患者合并心包积液或心包炎时应住院治疗。预防心包内出血，应避免过度抗凝。心包积液的自行吸收并不少见，很少需要行心包穿刺治疗，为了避免心脏压塞，加快心包积液吸收，应积极采取
15、强化透析。,（三）外周血管疾病外周血管疾病是严重的心血管并发症。可能是由于透析患者普遍存在动脉粥样硬化的风险因素，外周血管疾病最常见于透析患者，透析患者外周血管疾病的患病率估计超过15，透析前和肾移植受者中也存在。外周血管疾病造成的截肢是肾移植后最常见的血管并发症，移植后5年内的发病率为1325%。外周血管疾病也常见于存在糖尿病及其他风险因素的患者，包括高龄、高血压、血脂异常、吸烟盒冠状动脉疾病等。,慢性肾脏病伴心血管病的风险干预,（一）透析前ACEI或ARB被认为是大多数患者的首选药物。有证据表明ACEI和ARB可以延缓糖尿病和非糖尿病患者慢性肾脏病的进展，尤其适用于伴有蛋白尿的患者。雷米普
16、利能够延缓GFR下降或改善存在1种或以上心血管风险因素以及糖尿病或血管疾病患者心血管疾病的预后。氯沙坦能够减少合并临床期糖尿病肾病患者心力衰竭的住院率。这些资料表明阻断肾素-血管紧张素系统有独立于降压作用之外的效益。,（二）钙通道阻滞剂尤其是二氢吡啶类，在减少蛋白尿、延缓肾功能进展或减少心血管事件方面的报道较ACEI和ARB少。新一代长效二氢吡啶类药物在慢性肾脏病患者中的安全性和有效性已被诸多研究证实。此类药物不良反应小，疗效可靠、使用方便；更适宜于伴有缺血性心脏病、心脏扩大、外周血管疾病、雷诺现象的患者。受体阻滞剂、利尿剂以及其他血管扩张剂则更多地应用于心力衰竭和缺血性心脏病的早期。一般来说
17、，有器质性疾病的患者血压应控制在13080mmHg以下，中度以上肾功能损害的患者，尤其是糖尿病患者，血压控制十分困难，需要更广泛的联合治疗。,（三）透析透析治疗的主要目的是维持患者正常的细胞外液容量。有研究表明长时间透析、缓慢超滤可以使血压恢复正常、逆转左心室肥厚，提高生存率。血压靶目标是透析前血压控制在14090mmHg以下。达到干体重后血压仍超过14090mmHg的患者应服用降压药。降压药的选择要考虑到患者是否存在并发症。无并发症时，有研究者认为应首选ACEI，可能是由于其降低脉搏波速度和动脉硬度的作用，两个关于HD患者的研究均报道了ACEI可以逆转左心室肥厚。然而目前还没有大样本随机试验
18、证明哪一种降压药物更优越，ACEI或ARB对左心室收缩功能下降的患者似乎都有效，而心肌梗死后左心室功能相对正常的患者应该使用受体阻滞剂。治疗棘手的人群包括：合并脑血管疾病或冠状动脉疾病、高龄以及超滤时心血管功能不稳定的患者，对这些患者高血压的治疗须制订个体化靶目标，而不是一般情况下的最佳靶目标。,（四）高脂血症 短期研究证明他汀类药物对慢性肾脏病患者安全有效。 目前有大量证据表明他汀类药物对慢性肾脏病患者有益，贝特类药物也可能有益，移植受害也可能受益于他汀类药物，但糖尿病透析患者降脂治疗可能并无益处。他汀类药物的抗炎效应对透析患者是否有益尚不明确。他汀类药物有时并不能降低低LDL-胆固醇的水平
19、，慢性肾脏病患者接受联合治疗的不良反应风险高，联合治疗尚存在争议。,（五）糖尿病和胰岛素抵抗 有限的资料显示严格控制血糖对透析前患者有益。 透析过程中由于糖弥散可发生低血糖倾向，故不推荐将透析患者血糖倾向于接近正常水平。 二甲双胍改善胰岛素敏感性，减少糖尿病患者大血管事件的发生，但肾功能不全(GFR60m1min)时禁用。 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPA)配体噻唑烷二酮类增加胰岛素敏感性，除降低血糖外还具有多种效应，如降低血压、调节血脂异常、炎症、氧化应激、内皮功能障碍、纤维化和结构重塑，以及肾小球细胞增殖等，但可引起体重增加和液体潴留。,（六）继发性甲状旁腺功能亢进与钙磷代谢 慢性肾脏病
20、患者在疾病早期即存在着正钙平衡，尝试最小化钙负荷对PTH和磷的控制至关重要，目前推荐合理应用维生素D类似物和磷结合剂以达到二价离子和相关化合物的靶目标。血清钙目标是9.29.6mgdl(2.32.4mmolL)，血清磷为2.5-5.5mgdl(0.811.78mmolL)，钙磷乘积55mg2/dl2(4.52mmol2L2)。最适宜的全段PTH水平应为100200pgm1。,（七）左心室肥厚和动脉硬化 长期应用二氢吡啶类钙通道阻滞剂和ACEI均可以改善动脉弹性，降低室壁厚度，但是只有ACEI可以降低左心室重量指数。,（八）贫血 最近的研究证据显示，将慢性肾脏病患者血红蛋白纠正到生理浓度疗效增加极为有限，而且可能有害。对于HD患者，血红蛋白水平高于传统的靶目标(100115gL)并不改善心脏结构重塑或降低心血管事件，并且可能导致血管通路高凝和其他血栓事件的发生。因此，对伴有心血管疾病的透析患者推荐的血红蛋白靶目标为110120gL，但在特定情况下，有选择地将一些患者血红蛋白纠正到正常水平对提高生命质量或改善机体功能可能有益。,
