1、欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读肺动脉高压诊治规范,中国医学科学院 协和医科大学 阜外心血管病医院肺血管病诊治中心柳志红,肺动脉高压概念,肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括特发性肺动脉高压，和其它疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病、先天性体肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒感染等。肺动脉高压的判定标准：静息mPAP25mmHg,或运动时mPAP30mmHg,并且PCWP15mmHg,PVR3 mmHg/L/min（Wood单位）。 各型肺动脉高压有着相同的肺微循环阻塞性病理学改变，提示它们有相似的病理生理学发展过程。在前列环素等
2、药物应用前，IPAH患者预后极差，从被诊断至死亡的存活时间中位数仅2.8年，近年随着基础、临床研究的进步，已有所改观。,肺动脉高压概念提出及重要会议,1951年Dresdale等首先提出了原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压的概念， 1973年世界卫生组织（WHO）在Geneva主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会 1998年WHO在法国Evian召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。 2003年WHO在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高压专家工作组会议，对分类标准做了进一步修改，并以 “特发性肺动脉高压”这一概念取代了“原发性肺动脉高压”。,第一届WHO肺动
3、脉高压会,Geneva,1973,推荐不能解释的“原发性肺动脉高压”的定义把临床与病理学术语区别开临床诊断的PPH病理学上可分为3种形态：致丛性肺动脉病血栓栓塞性疾病静脉闭塞性疾病建立了国际性PPH注册,第二届WHO肺动脉高压会,Evina,1998,推荐新的肺动脉高压分类描述病理结果危险因素/易患疾病（HIV、PoPAH等）早发现（筛查）遗传学药物治疗（静脉用依前列醇 ）移植,第三届WHO肺动脉高压会,Venice,2003,推荐修改了肺动脉高压临床分类（以 “特发性肺动脉高压” 取代“原发性肺动脉高压”）病理学研究进展（肺血管内皮细胞功能异常、SMC钾通道受损、5-羟色胺转运体表达改变等）
4、遗传学进展（BMPR2基因突变等）诊断流程以循证医学为基础的药物治疗策略,1.肺动脉高压（PAH） 1.1特发性（IPAH）1.2家族性（FPAH）1.3下列相关因素所致（APAH） 1.3.1 结缔组织病 1.3.2 先天性体肺分流 1.3.3 门静脉高压1.3.4 HIV感染1.3.5 药物和毒物1.3.6 其他（甲状腺病、糖原过多症、Gauchers病、遗传性出血形毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术）1.4 因严重的肺静脉或毛细血管病变所致 1.4.1 肺静脉闭塞症（PVOD） 1.4.2 肺毛细血管瘤(PCH)1.5 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN ),肺循环高
5、压临床分类威尼斯 2003,肺循环高压临床分类威尼斯 2003,2.与左心病变有关的肺循环高压 2.1累及左房或左室的心脏病 2.2左侧瓣膜性心脏病3与呼吸系统疾病和/或低氧血症有关 3.1慢性阻塞性肺病 3.2间质性肺病 3.3睡眠呼吸紊乱 3.4肺泡低通气综合症 3.5长期生活于高原环境 3.6发育异常,肺循环高压临床分类威尼斯 2003,4.慢性肺动脉血栓和/或栓塞所致 4.1肺动脉近端血栓栓塞 4.2肺动脉远端血栓栓塞 4.3非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）5.混合性 类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）,根据证据级别对危险因素及相关因素
6、的分类,根据证据级别对危险因素及相关因素的分类,肺循环高压的诊断,应包括四个步骤：临床怀疑PH;证实PH；对PH进行临床分类；对PH进行临床评估,一、临床怀疑PH,临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到PH的可能。当患者有发生PH的高危因素时，如CTD、HIV感染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到PH的存在。另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电图、胸片、心脏超声检查时发现PH。,二、PH的证实,PH的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。心电图对诊断PH的敏感性和特异性均不高，分别为55和70，所以不能仅凭心电图正常
7、就排除PH。90的IPAH患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，包括：肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断”征）、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性PH。超声心电图是一项很好的PH无创筛查方法。多项研究显示，超声所测量的PASP与右心导管所测值具有良好的相关性（0.570.93）。为减少诊断的假阳性，对PASP超声测值为3650mmHg的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其它检查判断是否为PH。,三、PH的临床分类,肺高压的临床分类所需的基本检查包括：肺功能检查、血液学检查、心脏超声、肺通气/灌注显像，必要时
8、还应进行肺部增强CT和肺动脉造影。,Pulmonary arterial hypertension,Clinical signsANA,RFHR-CT,Anti-HIV,History,Clinical signsAbdominal ultrasoundLiver functions test,TTETEE,CTD,HIV,Porto-pulmonary,Eisenmenger,AnorecticDrugs,PVODPCH,prognosis,Worse,Better,Idiopathic PAH or Familial PAH,四、肺动脉高压的评价（类型、运动耐量、血流动力学）,一旦肺动脉高
9、压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。血液学检查和免疫学检查血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查。应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。CTD的诊断主要根据临床和实验室检查。免疫组化检查包括抗核抗体、抗SCL70和RNP。大约1/3的IPAH患者呈现阳性，但抗核抗体滴度低（1：80 稀释度）。抗核抗体滴度有意义升高和/或有可疑的CTD临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊。HIV的血清学检查。,四、肺动脉高压的评价（类型、运动耐量、血流动力学）,一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，
10、评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。腹部超声可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。运动耐量客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。最常用检查包括：6MWT和心肺运动试验。血流动力学右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。,急性血管反应试验,急性血管反应试验阳性标准是：mPAP下降10mmHg,绝对值下降至40mmHg，伴心输出量不变或增加。通常仅1015的IPAH患者为阳性。对长期大剂量CCB治疗能持续保持反应的标准是：经过几个月单独服用CCB治疗，IPAH患者能维持在NYHA功能I
11、II级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合此标准以上试验主要以IPAH患者为研究对象，对于CTD或先天性体肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多，但指南仍建议对这部分患者也应积极筛查，对合适的患者采用CCB治疗。,五、病情严重程度的评估,临床指标中最具有预测价值的是NYHA功能分级 运动耐量6MWT对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价值。 试验时动脉血氧饱和度下降超过10时，患者死亡风险增加2.9倍。功能III/IV级的患者在接受前列环素治疗前6MWT250米，或治疗后3月时6MWT380米，其预后不良。心肺运动试验时，若峰值氧耗量低于10.
12、4ml/kg/min，提示预后较差。,血流动力学IPAH患者治疗前基线平均右房压和平均肺动脉压的升高，心输出量和中心静脉血氧饱和度的下降预示患者预后不良。急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。,五、病情严重程度的评估,血液学检查PH患者常有高尿酸血症，与血流动力学异常相关。 急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。右室负荷过重的PAH患者脑钠肽（BNP）升高，并且与右心功能不全严重程度及病死率相关。神经内分泌激素如去甲肾上腺素和ET-1血浆水平与生存率相关。最近有报道说，PAH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。,五、病情严重程度的评估,肺动脉高压治疗年代学,年 治疗19501980
13、 经验性的，各种血管扩张剂用于急性 血管反应试验（妥拉苏林、乙酰胆碱、 氯甲苯噻嗪、肼苯哒嗪、酚妥拉明、 异丙肾上腺素、硝酸盐类、 维拉帕米 （异搏定）、硝苯吡啶和硫氮唑酮19701980 血管扩张剂的非对照临床试验1980 口服抗凝剂、大剂量钙拮抗剂（急性 血管反应试验应答者）,证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则,建议等级：I级 有充分证据证实和/或一致认为诊断程序和 治疗是有益的、有用的和有效的；II级 对治疗的有效性/有用性证据不一致和/或 意见有分歧； IIa级 证据/意见支持有用/有效；IIb级 对治疗的有效性/有用性没有肯定证据和/或意见；IIIa级 有充分证据证实和/或一致认
14、为治疗无效，而且在某些病例甚至是有害的。注ESC不建议级别III的使用,证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则,证据级别 ：A 证据来源于多中心随机对照临床试验或荟萃分析B 证据来源于单中心随机对照临床试验或大规模非随机研究C 证据来源于小规模研究、回顾性研究、病例注册登记以及专家共识,基础治疗,推荐级别 证据水平利尿剂(49-70) C 地高辛(18-53) b C吸氧(10-20) a C口服抗凝剂（50-80） a C,吸入依洛前列环素（Iloprost）,依洛前列环素是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可以通过静脉注射、口服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的优势，可以选择性地作
15、用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被肺泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的依洛前列环素可以直接作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉积在肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（35m）。研究显示，单次吸入依洛前列环素（万他维）可以使mPAP降低10%20%，作用持续4560min。因此需频繁吸入才能维持疗效（每天612次）。依洛前列环素的不良反应常有频繁咳嗽、面部潮红和头痛。总体来说，该药的耐受性较好。吸入依洛前列环素已被欧洲EMEA批准用于NYHA功能III级的IPAH患者，而且在澳大利亚和新西兰也被批准用于NYHA功能III、IV级的PAH和没有手术指征的CTEPH患者。对于
16、IPAH患者, 建议等级/证据级别：IIa/B,呼吸模式对雾化液滴在肺泡沉积的影响 (雾化液滴直径=3 m),0,20,40,60,80,100,V = 0.3 L, F = 1.5 L/s,V = 0.3 L, F = 0.1 L/s,V = 2.0 L, F = 1.5 L/s,V = 2.0 L, F = 0.1 L/s,acc. G. Scheuch et al. Ein neues Konzept in der Inhalationstherapie. In: Aerosole in der Inhalationstherapie III, Dustri-Verlag, Mnchen
17、, 1999, S. 24-31.,Alveolar Deposition %,V = Tidal VolumeF = Flow,博森坦（bosentan）,博森坦是这类药中最早被合成，同时阻滞ETA受体和ETB受体，具有口服活性的非选择性内皮素受体拮抗剂。随机临床试验表明，长期口服博森坦可使PAH患者的运动耐量、功能分级、血流动力学参数、心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间得到明显改善。,博森坦（bosentan）,有非随机对照试验表明，博森坦对儿童PAH患者也有良好的疗效。博森坦的疗效与剂量间的量效关系不明显，但其肝功能损害程度却与剂量成正比。故宜使用较小的治疗剂量。推荐靶目标剂量为1
18、25mg bid。 不良反应还包括：贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体潴留和下肢水肿。因此，服用此药患者在治疗前和治疗过程中，至少每月应检查肝功一次，血红蛋白和红细胞比积也应定期复查，对育龄期妇女应作好避孕措施，对青年男性患者应讲清对生殖系统的影响.对于IPAH和硬皮病相关PAH但不伴明显肺间质纤维化患者,如NYHA功能III级建议等级/证据级别：I/A;如NYHA功能IV级建议等级/证据级别：IIa/B,5型磷酸二酯酶抑制剂,西地那非(Sildenafil)是具有口服活性的选择性环磷酸鸟苷（cGMP）- PDE-5的抑制剂，通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松弛、增殖受抑而发挥药理作用
19、。PDE-5选择性富含于肺循环中，慢性PH时其基因表达增加、活性增强。这提示西地那非可能对肺血管作用更强。许多非对照研究已显示出口服西地那非对PAH、CTEPH和肺纤维化有关PH有效。2005年6月美国FDA已批准西地那非20mg tid用于PAH的治疗。,房间隔球囊造口术,几项实验及临床研究显示，房间隔缺损的存在对严重PH者可能是有益的。尽管右向左分流使体动脉血氧饱和度下降，但心房之间的分流可增加体循环血流量，结果氧运输增加。此外，房水平分流能缓解右心房、室压力，减轻右心衰竭的症状和体征。房间隔球囊造口术在PAH中的治疗作用尚不肯定。多作为肺移植术前的过渡。与病例对照组相比，房间隔球囊造口术
20、患者临床表现、血流动力学状态得到改善，存活率增加。房间隔球囊造口术的适应证：晚期肺动脉高压NYHA功能III、IV级，反复出现晕厥和/或右心衰竭者；用于肺移植术前过渡，或其它治疗无效的情况下使用。房间隔球囊造口术仅建议在有经验的医疗中心实施，以降低操作风险。建议等级/证据级别：IIa/C,移植,出于伦理原因，肺移植及心肺联合移植的效果只是在前瞻性非对照临床试验中进行了评价。肺和心肺移植术后3年和5年存活率分别为55和45。单肺或双肺移植，其存活率是相近的，但双肺移植术后并发症较单肺移植少。对于存在艾森蔓格综合征以及终末期心力衰竭的患者，应考虑心肺联合移植。对于某些复杂的缺损以及某些室间隔缺损的
21、患者，心肺联合移植存活率更高。PAH患者肺移植或心肺联合移植适应征：晚期NYHA功能III、IV级，经现有治疗病情无改善的患者。建议等级/证据级别：I/C,PAH治疗流程图,PAH、NYHA功能III/IV级,基础治疗,转至专业中心诊治,急性血管反应试验,阳性,阴性,口服CCB（I /C）,持续敏感,是,否,继续应用CCB,NYHA功能III级,内皮素受体拮抗剂博森坦(I/A)或前列腺素类似物吸入依洛前列环素(IIa/B)曲前列环素(IIa/B)贝前列环素(IIb/B)或持续静脉应用前列环素依前列醇(I/A)或PDE-5抑制剂西地那非(I/A),NYHA功能IV级,依前列醇(I/A)博森坦(IIa/B)曲前列环素(IIa/B)静脉应用依洛前列环素(IIa/C),没有改善或恶化：联合治疗?(IIb/C),房间隔造口术（IIa/C）和/或肺移植,谢谢大家！,
