1、慢性乙型肝炎诊断和治疗( The diagnosis and treatment of hepatitis B ),济南市第六人民医院感染科 李月荣,性别：男年龄：48岁，主诉：乏力、腹胀、尿黄1月余。现病史：1月余前患者无明显诱因出现乏力，食欲减退，时有恶心、呕吐，无明显厌油食，但觉腹胀，进食后加重，同时发现尿色变黄，逐日加重，尿量略减少，双下肢出现轻度浮肿。起病以来无发热、出血，无皮肤瘙痒及白陶土样大便，睡眠尚佳。既往史：10年前发现HBsAg阳性，肝功能偶发异常，曾服护肝药治疗。家族史：有乙肝家族史，母亲因肝癌去世，父亲健在，妹妹HBsAg阳性。,病史简介,病史简介,实验室检查：肝功能：
2、ALT: 74IU/L，总胆红素: 64.8mol/L、 白蛋白: 32.2g/L，球蛋白：38.3g/L，白/球比例0.84乙肝标志物：HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗HBc (+)HBV DNA: 8.5106copies/mL血常规：WBC: 3.7109/L，Hb: 139g/L ，PLT: 75109 /L肾功能:肌酐96 mol/L,尿素7.5mmol/L甲胎蛋白：3.7 g/LPT ：13.2s,病史简介,辅助检查：腹部B超：肝外形偏小，肝包膜欠光滑，肝实质回声不均匀，可探及数个结节，最大者0.5-0.7cm，脾厚4.5cm，脾回声均匀。,本病例诊断是什么？诊断依据？应该采
3、取的治疗原则？,熟悉HBV抗原抗体系统掌握慢性乙肝的诊断掌握慢性乙肝的治疗原则。重点慢性乙肝的抗病毒治疗,乙肝病毒Hepatitis B virus,HBV在血清中的存在形式,感染HBV之后,乙肝病毒只对肝脏“情有独衷”,急性乙肝,6个月,HBV被清除产生保护性抗体机体知道如何保护我们不再感染HBV,慢乙肝,6个月,如果6个月后仍然没有清除HBV，就成为慢乙肝意味着：HBV一直停留在肝脏和血液中,有相当部分的患者转为慢性乙肝,成为慢乙肝之后,临床表现,乙肝肝硬化并发症和终末期肝病/肝衰竭腹水、自发性腹膜炎消化道出血脾功能亢进肝性脑病肝功能衰竭原发性肝癌,乏力食欲减退厌食油腻消化不良腹胀上腹隐痛
4、黄疸 （皮肤、眼睛、尿）皮肤瘙痒肝掌、蜘蛛痣牙龈出血、鼻出血,正规医院,专业医生,正确的诊断方法,我得了乙肝吗？,如何确定是否患了乙肝,诊断乙肝的原则,测定乙肝病毒标志,肝生化功能、临床检查,肝生化功能、临床检查、肝活检,测定其他肝炎病毒标志,作好鉴别诊断,乙肝是否存在,肝脏是否有病,肝脏疾病发展趋势如何,是否合并其它病毒性肝炎,是否同其他疾病混淆,乙肝血清学检测：乙肝抗原,表面抗原 (HBsAg)最先出现的血清学标志持续时间 6 个月 = 慢性感染现症感染的标志,e 抗原(HBeAg) 病毒复制的标志 阴性不一定表示无病毒复制,前C区突变：1896位鸟嘌呤取代腺嘌呤，TGGTAG为终止密码，
5、HBeAg不表达,乙肝血清学检测：乙肝抗体,在HBsAg 转阴后恢复的标志乙型肝炎疫苗注射后出现免疫力的标志同时存在HBeAg阴转则提示预后良好若同时存在HBV DNA 阳性则提示HBV基因突变提示现症或继往感染与病情恢复或免疫力无关,表面抗体(抗-HBs),e抗体(抗-HBe),核心抗体(抗-HBc),乙肝“两对半” 意义如何？,乙肝病毒DNA检测,HBV DNA：乙肝病毒脱氧核糖核酸，可直接了解体内病毒载量和复制情况；并可用于判断抗病毒治疗的效果,肝功能生化检查,肝细胞损伤:转氨酶(ALT、AST) 临界升高：10倍的正常值胆汁的合成、排泄：胆红素、碱性磷酸酶、 转肽酶肝脏合成能力：白蛋白
6、、前白蛋白 凝血酶原时间（PT）及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一， 20%者提示预后不良。,我的病情严重吗？-影像学,腹部B超,Fibroscan,腹部CT,我的病情严重吗？-组织学,直观评价肝脏炎症、细胞损伤、肝纤维化 肝硬化程度,临床诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分
7、为：（一）慢性乙型肝炎1HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。,临床诊断,（二）乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化
8、学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期45。,临床诊断,（三）携带者1慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。2非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、
9、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数（HAI） 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,临床诊断,（四）隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,治 疗,抗病毒治疗：促进肝细胞修复：促进胆汁代谢：抗纤维化治疗：肝硬化并发症的治疗：腹水、食管胃
10、底静脉曲张出血、肝性脑病、,慢乙肝治疗的关键：抗病毒治疗,中国慢性乙肝防治指南指出： 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,慢性乙型肝炎治疗的总体目标：,最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC（hepatocellular carcinoma，HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,2010版慢乙肝防治指南,主要分为两类：干扰素类：普通干扰素和聚乙二醇干扰素核苷(酸)类药物：我国上市的有4种 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。 替诺福韦,抗乙肝病毒药物,乙肝病毒很难从体内彻底清除，
11、需要长期治疗,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治疗的一般适应证,（1）HBeAg 阳性者，HBV DNA 105 copies/m l（相当于2000 IU/mL）； HBeAg阴性者，HBV DNA 104 copies/m l （相当于2000 IU/mL）； (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN； (3) ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗 。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗59（II）。（3）动态观察发
12、现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。,抗病毒治疗推荐意见,(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2)。 对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或
13、轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治疗推荐意见,(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1普通IFN-a 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长51(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应
14、答及耐受性等因素进行调整。3聚乙二醇IFN-a 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药84(II)，但延长疗程可减少复发。5阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定84 (II)。6恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照
15、拉米夫定。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治疗推荐意见,(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。1普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。2聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药76（II）。
16、由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治疗推荐意见,(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104copies/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治疗推荐意见,(五) 失代偿期乙型
17、肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。,2010版慢乙肝防治指南,选择治疗方案要考虑到生育问题,有生育需求者首选干扰素治疗抗病毒治疗存在潜在的致畸作用，用药期间不宜怀孕；在抗病毒治疗停药后6个月以上怀孕；核苷类似物抑制病毒能
18、力强，但没有固定疗程，必须长期用药，停药又会面临耐药变异的问题，不停药又不能怀孕；？所有核苷类似物都没有做过孕妇的临床试验，从伦理上也是不允许做,对于慢乙肝，您需要知道,慢性乙肝的治疗是一场”持久战“。抗病毒治疗才是慢乙肝治疗的关键。初治首选强效低耐药的核苷类药物是乙肝治疗长期有效的重要保证。虽然目前慢乙肝还不能彻底治愈，但只要坚持正规治疗，养成良好的生活习惯，就能使乙肝得到有效的控制。,幻灯片 2病史简介病史简介,思考题：1. HBV血清标志物、HBV DNA的临床意义。2.慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要药物及其适应症？,课后查阅资料： 抗病毒联合治疗问题 特殊人群的抗病毒治疗：使用化疗和免疫制剂者HBV感染相关疾病肝移植患者HBV和HIV合并感染者的治疗,
