1、全身炎症反应综合征与体外循环详细内容 体外循环(Cardiopulmonarybypass,CPB)使心内直视手术成为可能，但因为它是一个“控制性休克”过程，可以导致全身炎症反应综合征(Systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)，从而影响心脏手术效果。CPB 心内直视手术是一个复杂的刺激过程，既有物理因素，如手术创伤等机械刺激，又有化学刺激，如CPB 中炎性介质、细胞因子的产生等，加上机体反应的不同，使 CPB 后信号转导表现出复杂的形式。CPB 后 SIRS 发病机理迄今尚未完全阐明，现在较为公认的“二次打击”学说认为,CPB 应激可以导致第一次打击
2、,使机体免疫细胞处于激活状态；如再出现肠道细菌移位、缺血-再灌注等第二次打击，即可引起失控的炎症反应,效应细胞释放炎症介质,进而引发瀑布效应，全身炎症反应不断放大,影响器官正常功能，甚至导致或加速单个或多个器官功能不全或衰竭的发生。在此过程中，过度炎症反应激活效应细胞并释放炎性细胞因子起到重要作用。SIRS 的产生和发展是一个极其复杂的级联过程，其严重程度主要是由下游促炎细胞因子（TNF-、IL-6、IL-8 等）和抗炎细胞因子（IL-10 等）的平衡状态决定的。因此，研究和探讨CPB 后 SIRS 引起的各种细胞因子的释放和变化规律，以及阐明影响其变化的机制和因素，成为近年来的研究热点。1C
3、PB 中各种细胞因子的主要来源细胞因子是一类由多种细胞产生释放，具有多种生理活性的、能调节免疫功能、参与炎症反应和创伤愈合的内源性小分子多肽，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、转化生长因子、趋化因子等。参与 CPB 后SIRS 发生发展的细胞因子是 TNF-、IL-6、IL-8、IL-10 等，炎性细胞因子的水平高低直接反映CPB 后 SIRS 的严重程度。WanS 等1在 CPB 术前、再灌注后、术后1、6、18h 等不同时间采取周围动脉血、冠状窦血、肺动脉血进行细胞因子的监测，发现 CPB 中心肌是 TNF-、IL-6、IL-8 等细胞因子的主要来源，进一步还证实了 TN
4、F-、IL-6 主要来源于再灌注后的心肌；在更严重的心肌损伤中才释放 IL-8。Liebold2等研究显示 CPB 中心肌产生释放促炎因子 TNF-、IL-6、IL-8，而肺脏消耗这些促炎因子；抗炎细胞因子 IL-10 的产生和消耗既不在心脏，也不在肺脏。有研究提示3在给予类固醇激素的 CPB 心脏手术中，肝脏是 IL-10 的主要来源。2CPB 中细胞因子的变化规律细胞因子在 CPB 中的变化有明显的规律性，且不同细胞因子的变化规律并不一致。Hennein 等4研究发现，TNF-、IL-6、IL-8 在 CPB 心脏手术中均有 2 次高峰。细胞因子血浆水平的变化与其 CPB 时间，主动脉阻断
5、时间成正相关5 。TNF-血浆水平在 CPB 后 2h 出现第一次高峰，1824h 出现第二次高峰，48h 后基本降至正常水平；IL-6 的血浆水平在 CPB 后即开始升高，2h 后出现第一次高峰，56h 降至术前水平，1218h 后又出现第二次高峰，48h 后降至术前水平；IL-8 水平在 CPB 开始 12h 出现第一次高峰，CPB 后 1618h 出现第二次高峰，48h 后降至正常；IL-10 水平在升主动脉开放后即升高，90min 后达到高峰浓度，CPB 结束后4h 恢复基础水平。另外，KalfinRE 等6报道 IL-1beta 和 IL-8 均在术后 24h 达峰值，在各时间点均未
6、检测到抗 IL-1beta 或 IL-8 的抗体；同时 IL-8 在 CPB 后的多形核白细胞和 T 淋巴细胞的激活和募集中起到重要作用。除上述一般变化规律外，SIRS 严重程度与 CPB 时间也有很大关系。FurunagaA等7研究指出，CPB 时间超过 120min 比少于 120min 时 SIRS 的发生更为频繁，持续时间明显延长。SIRS 持续状态与 CPB 时间和血浆 IL-6、IL-8 水平相关。心肌缺血引发的 SIRS 对心肌损害可能较轻且可逆，而再灌注引发的 SIRS 则可造成更严重的心肌损害。主动脉阻断时间是一个预测术后血浆细胞因子水平的独立因素。CPB 术后血栓素(Tx)
7、水平亦升高，ErezE 等8研究发现 TXB2 水平在CPB 全过程中均升高，阿司匹林可显著降低 CPB 中 Tx 产量，或许对 CPB 后预防心肺功能损伤起到重要作用。3CPB 中温度对细胞因子的影响CPB 中温度对炎性介质和细胞因子的释放也有明确的影响。Menasche9等研究比较了常温与低温 CPB 中血浆细胞因子的水平，发现常温 CPB 中 TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 水平显著高于低温 CPB，说明温度显著影响中性粒细胞和内皮细胞的相互作用，常温 CPB 在炎性介质介导的器官损害中有更高的风险。Seghage等还报道10低温可以增加抗炎性细胞因子 IL-10 的释放。Gru
8、nenfelder11报道超滤可以在低温 CPB 中减少粘附分子和细胞因子的水平，而在常温则无此作用。Lichtenstein12研究报道浅低温(3033)CPB 细胞因子 TNF-、IL-6 水平相对低于常温，从而证明了浅低温是最理想的 CPB 方式。QingM 等13还实验研究 CPB 中中心温度是否可以影响围术期全身炎症反应和术后器官功能障碍，检测常温、浅低温和深低温 CPB 围术期白细胞活化、内皮素释放、IL-10、TNF- 水平及CPB 后 6h 各器官损伤情况，发现浅低温 CPB 组全血白细胞计数、TNF- 水平明显比其他组低，而 IL-10 水平则显著高于其他组。弹性蛋白酶活性、
9、白三烯 B4(LTB4）和内皮素水平则不受中心温度影响，浅低温器官损伤指数最低而常温组最高；所有动物的心脏、肺脏和肾脏功能都与 CPB 后 TNF- 水平密切相关，表明心脏手术中 TNF- 的生成与术后各器官功能损伤关系明确。浅低温 CPB 可增加 IL-10 生成、减少TNF- 生成,对器官功能保护有利。4 细胞因子对 CPB 术后患者的影响细胞因子网络、心衰的细胞因子假说是当前心衰研究的热点之一。炎性细胞因子参与心衰的发生发展已得到普遍承认。细胞因子在达到一定浓度时可引起心衰的一些特征性表现：如左室功能障碍、肺水肿、左室重构、致死基因表达、心肌病等。 “心衰的细胞因子假说”认为至少在部分程
10、度上心衰的进程是由于细胞因子对心脏循环的直接毒性作用，促炎细胞因子对心脏和其他器官产生有害的影响，可以改变心肌收缩力、降低外周血管阻力、增加肺血管阻力，引起 CPB 术后的心功能、血流动力学和呼吸功能的改变。CPB 中细胞因子的变化与 CPB 后并发症密切相关14。目前已有充分证据表明，持久的炎性细胞因子表达，可使心脏功能显著下降。患者血清 TNF-、IL-6 水平升高与左室射血分数成负相关15 ，且TNF- 的升高提示预后不良16 ，在给动物输注 TNF- 后，可以引发血压下降，心率增快，每搏作功和左室射血分数降低及发热、酸中毒、白细胞减少等中毒性休克表现，最终导致器官功能衰竭及宿主致病和死
11、亡；CPB 中 TNF- 的水平在术后并发症中起着重要的核心作用。另外，WanS 等1认为 IL-6 可以反映 CPB 术后炎症反应的程度，它产生于缺血心肌，并引起再灌注后中性粒细胞浸润的心肌损害，导致CPB 术后左室壁的运动功能障碍。TNF-、IL-6 均可促进诱导型一氧化氮合成酶增加，使心肌环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高，钙内流减少。另一方面抑制 肾上腺素能刺激，降低心肌细胞环磷酸腺苷(cAMP)水平，造成心肌损伤17 ，细胞因子产生快速的或延迟的负性变力作用，可能是由于激活了不同的细胞内信号转导途径。Hennein 等14在 CABG 病人中监测左室壁的运动功能，并检测不同时间点 IL-
12、6、IL-8 的水平，证实 CPB 后左室壁运动功能障碍与 IL-6、IL-8 的水平直接相关，IL-8 的血浆水平是严重组织损伤的标志之一；IL-10 是细胞因子网络中一个重要的内源性抗炎因子，在转录水平抑制多种与 NFB 相关的炎性介质的基因表达，对抗 TNF-、IL-6、IL-8 等促炎细胞因子的作用，减轻 SIRS 引起的自身组织破坏，对组织器官的损伤起到一定的保护作用。炎性细胞因子在心室重构中也产生重要影响。TNF- 在啮齿动物有促进肥厚和凋亡的作用18 。TNF- 通过活化 ASK1（一种激活 SAPK/JNK 和 P38 信号通路的 MAPK 激酶） ，活化 P38 丝裂原活化蛋
13、白激酶(P38MAPK)而诱导凋亡19 。TNF- 和IL-1 都能激活溶胶原的酶系-基质金属蛋白酶(MMPs)，导致基质降解。TNF- 和IL-1 都能刺激成纤维细胞增殖，参与心室重构，导致左心室扩大。这样过度激活的前炎性细胞因子通过包括细胞或非细胞成分在内的不同机制促成左室重构14 。5CPB 中减轻 SIRS 采取的预防措施和策略为了更好的预防由细胞因子参与介导的 CPB 术后 SIRS，减少促炎细胞因子的产生，增加抗炎细胞因子的释放，从而保护心肌等器官的正常功能，目前采取了多种措施和策略，取得了一定临床效果。5.1CPB 管道的肝素化使之更接近生理状态，改善血液与管道材料的生物相容性，
14、减少补体激活，抑制粘附分子的表达，减少了血小板的粘附，从而减少了 TNF-、IL-6、IL-8 等的释放，明显提高临床效果。但也有报道20说CPB 肝素膜化管道并不能减少促炎细胞因子的释放。5.2 抑肽酶和类固醇激素在 CPB 中的应用 Hill 等21报道抑肽酶可减少 CPB 中 TNF-、IL-6、IL-8 的释放和 CD11b 的表达。近来研究22证实，类固醇激素可减少 CPB 中的补体激活，抑制 TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等的释放，提高 IL-10 的水平，利于术后患者康复。5.3 其他措施如血液超滤、白细胞清除、各种抗炎性细胞因子的单克隆抗体研制等，目的均在于减轻 CP
15、B 中 SIRS 的发生发展和由此引起的组织损害，防止术后并发症的发展。总之，在 CPB 后 SIRS 中，细胞因子激活中性粒细胞、单核巨噬细胞等效应细胞，产生效应物，造成细胞、组织、器官的损伤，导致 CPB 术后多种并发症的发生和发展。采取适当措施抑制促炎细胞因子的产生，增加抗炎细胞因子的合成，对减轻CPB 后 SIRS、改善患者预后具有重要的意义。但 SIRS 是一个庞大复杂的级联反应，还有许多问题有待进一步探索、了解。在分子水平有效调控炎症反应的过程可能具有较为广阔的应用前景。参考文献：1WanS,DesmetJM,BarvaisL,etal.Myocardiumisamajorsourceo
