1、分子靶向抗癌药物的临床应用进展,湖南省肿瘤医院内科 王肇炎长沙市，410006，0731-8651279(O)E-mail：,抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究中最活跃的领域之一70年来主要是细胞毒药物，临床常用的有70余种分子靶向抗癌药应运而生，近10年来有10余种用于临床,利妥昔单抗，美罗华（rituximab, rituxan, Mabthera）：揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕 作用靶点：CD20受体 基本原理：人/鼠嵌合的抗CD20单抗，为人IgGJK抗体。它与B-淋巴细胞上CD20结合并诱发B细胞溶解，包括补体依赖细胞毒作用和抗体依赖细胞毒作用以及促进细胞凋亡等发挥治疗作用。 适应证与用法
2、：B-NHL, 375mg/m2, Ivdrip, 1-2/w 4-6 效果与不良反应：单用惰性B-NHL，ORR 5073% (CR 637%)，慢性B-LL/弥漫性小BCL ORR 13%(CR 0)，MCL ORR 2730%(CR 28.3%)，目前主要为R-Chemo，RI T 企业与上市时间：Roche pharma Led, 1997.11,曲妥珠单抗，希罗华，赫赛汀(Trastuzumab, Herceptin) 作用靶点：Her-2受体 基本原理：第一个人源化单抗药，它抑制Her-2/neu蛋白与EGFR家族其他成员发生交联形成异质二聚体，减弱细胞生长信号的传递；通过单抗介导
3、的NK细胞和巨噬细胞的抗体依赖性细胞毒效应，杀死Her-2(+)乳癌细胞；下调VEGF和VGF等。 适应证与用法：转移性乳腺癌。首次4mg/kg，维持2mg/ kg/w8w 效果与不良反应：单用RR 1518%，生物化疗(bioche- mo therapy)明显增效(TAX RR3252%)，NVB，GEM，Xeloda及蒽环类） 寒颤，发热与输液相关反应，心毒性(年龄、蒽环类、心脏病史) 企业与上市时间：Roche & Genentach 1998.10,拉帕替尼(Lapatinib, Tykerb)：第二个乳腺癌分子靶向新药 作用靶点：Her-1&2和EGFR 基本原理：新型多受体靶向治
4、疗药，主要抑制细胞内的EGFR和Her-2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活；通过与EGFR和Her-2的同质和异质二聚体结合来阻断下调信号转导。 适应证与用法：Her-2(+)、经蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或转移癌乳腺癌。口服1250mg/d 效果与不良反应：第一线治疗RR 28%，曲妥珠单抗失败后第二线治疗RR 8%，为小分子故可通过血脑屏障，治疗脑转移有效。联合卡培他滨比单用卡培他滨优(TTP 27.1:18.6周，HR 0.57)，皮疹和腹泄，轻微心毒性。 企业与上市时间：Glaxo Smithkline phama Ltd, 2007.3,甲碳酸伊马替尼，格列卫(
5、Imatinib mystate, Gleevec, Glivec, STL 571)：靶向治疗成功的范例 作用靶点：Bcr-Abl, PDGF-R, C-kit 基本原理：酪氨酸激酶的571号信号转导而抑制瘤细胞，抑制Bcr-Abl(+)和ph(-)的CML；抑制PDGT、SCF、C-kit的受体酪氨酸激酶及PDGF和SCF介导的各种细胞变化。 适应证与用法：CML，GIST 口服 400600mg/d或开始200mg/d 效果与不良反应：治疗CML与GIST RR80%+ 水肿，腹泄，乏力，皮炎，出血(5%) 企业与上市时间：Novartis phama Ltd 2001.5 (CML)
6、2002.2 (EU) (GIST),苹果酸舒尼替尼(Sunitinib matate, Sutent, SU 11248) 作用靶点：VEGFR-128(5):299-301),索拉芬尼、多吉美(Sorafenib, nexavar, BAY 43-9006) 作用靶点：RAF激酶，VEGFR-218(12):297-298),西妥昔单抗、艾比特恩(Cetuximab, Erbitux, IMC-C225) 作用靶点：EGFR 基本原理：是重组人鼠嵌合的IgG单克隆抗体。它与EGFR有很强的亲和力，阻断EGF诱导的EGFR相关的激酶的磷酸化和活化；促进EGFR的内吞溶解，减少细胞表面密度，减
7、弱细胞生长信号的传递而抑制肿瘤，它通过调节细胞周期，抑制血管生成的转移，促进凋亡等作用。 适应证与用法：大肠癌；首次400mg/m2, 然后每周250mg/m2 效果与不良反应：III期联合组(C225+CPT11,n=218)：单用C225(n=111)=RR 22.9%: 10.8%；疾病控制率=55.5%:32.4%；中位缓解时间=5.7月:4.2月；mTTP=4.1月:1.5月(p90%。Pt(暂时，10d可恢复)周期神经疾病(下肢感觉异常、迟钝、麻木)占35%，多为IIII，日本报道可引起严重的肺损伤。 企业与上市时间：强生和千年公司研发（US） Ben Venue Laborato
8、ries InC (西安相森 2005.10 在国内上市) (肿瘤研究与临床 2006;18(9):577-579),重组人血管内皮抑制素，恩度(Recombinant human endostatin injection Endostar YH-16) 作用靶点：VEGF 基本原理：为大肠杆菌工程菌发醇产品。重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品。主要通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移。 适应证与用法：III/IV期非小细胞肺癌。 单用：7.5mg/m2,15mg/m2+NS 250ml，静滴34h 联用(
9、NP方案):7.5mg/m2(1.2105u/m2)， 静滴d114，休息一周，每3周为一周期24,效果与不良反应：单用:RR 3% CBR 6668%， 联用：初治(n=347)，RR 40%(NP+恩度): 23% (NP+NS); CBR:76.52%: 64.96%, mTTP(月): 6.61:3.65; mMST(月): 15.6:9.77，1ySR 64.8%: 31.83% (P0.01)； 复治(二线): RR 23.91%: 8.51%; CBR 65.23%:61.7%; mTTP(月): 5.72: 3.16, mMST(月)14.67:10, 1ySR59.45%:
10、29.87%。 主要心脏不良反应(心肌缺血、窦性心动过速, 轻度ST-T改变等一般轻至中度) ，少见有消化道反应，皮肤及附件的过敏反应。 企业与上市时间：烟台麦得津生物工程股份有限公司 2005-9-12(SFDA),吉非替尼、伊瑞沙(Gefitinib, Iressa, ZD1839) 作用靶点：EGFR 基本原理：EGFR-TK是调节细胞内信号通道并与癌细胞的增殖和存活有关的酶，Iressa在EGFR-TK的ATP结合部位与ATP竞争，通过抑制TK自身磷酶化抑制TK活性而发挥抗肿瘤作用，实验证明它能抑制肿瘤细胞增殖，增加凋亡，减少血管生成和癌细胞浸润与转移。 适应证与用法：NSCLC 25
11、0mg, QD,PO 效果与不良反应：RR 11.818.4%，CBR 50%+，1ySR 2935%，联合化疗未证实增效，东亚人群，女性，无吸烟史和腺瘤患者有效，揭示VEGF-TK区突变与对EGFR-TKI的敏感性有关。皮炎，腹泻，口腔炎，间质性肺炎 企业与上市时间：AstraZeneca pharmaco Ltd, 2002.7(癌症进展 2004;2(6):458-461；2006;4(6):540-544),埃洛替尼(Erlotinib, Tarceva, OSI-774) 作用靶点：EGFR 基本原理：是一种EGFR-TKI，它能与ATP竞争结合表皮生长因子受体(HERI/EGFR)
12、酪氨酸激酶的细胞内催化区，抑制磷酸化，阻断并抑制系统传送核内信息，从而达到阻止肿瘤发生。 适应证与用法：NSCLC 150mg, QD,PO 效果与不良反应： RR 1020%,CBR 50%上治疗组(n= 488)：安慰剂(n=243)，mOS= 6.7月:4.7月；1ySR= 31.2%: 21.5%；mPFS=9.9周:7.9周。表明erlotinib能延长生存期，改善QOL，皮疹，腹泄。 企业与上市时间：Roche3(5):477-480),今又生(Gendicine rAd-P53) 作用靶点：携带治疗基因P53进入靶细胞内发挥作用 基本原理：是肿瘤基因治疗药物，由正常人肿瘤抑制基因
13、P53和改构的5型腺瘤重组而成。前者是发挥肿瘤治疗作用的主体结构，后者主要起载体作用，携带治疗基因P53进入靶细胞类发挥作用，机理：启动肿瘤细胞凋亡信号通路；抑制肿瘤细胞生存信号传递；抑制血管生成及细胞侵润转移，逆转化/放疗抗性与调节免疫功能等。 适应证与用法：头颈部癌、胃癌等。1*10/12vp/支,iv,局部注射 效果与不良反应：头颈部癌，今又生+放疗，ORR 93%，其中CR 64%，PR29%，单放ORR 79%，其中CR19%，PR 60% (p10cm (3支)，根据病灶大小按比例注射。 效果与不良反应：联合组(安柯瑞+PF) ORR 78.8%:39.6% (单用PF)；NPC联
14、用ORR 86.5%，单用PF 27.1%，注射局部反应，非感染性发热、白细胞粒细胞减少，包括寒颤、头痛、肌痛、乏力在内的流感样症状。 企业与上市时间：上海三维技术有限公司，2005,展 望,循证医学促进肿瘤规范化治疗 一种临床实践的新范例。 根据临床研究证据的可信度分级和临床推荐等 级：大致分M(荟萃分析)、C(对照临床试验)、 P(前瞻性试验)、R(回顾性试验)、L(文献综述) 和O(其他研究)等，通过对已有证据进行系统的、 标准化的分析，为制定诊疗措施提供依据。 目前不少肿瘤医院规范了诊疗实施办法。,强调个体化治疗原则与辨证治疗 肿瘤一药物一宿主之间存在错综复杂的关系， 从肿瘤的不均一性(heterogeneity)，个别对待是 临床治疗的基本原则之一。 辨证论治是中医治疗的一大特点，有“同病异 治”、“异病同治” 分子靶向药，在选择适应证时，要“辨病”，也 要“辨证”，如Herceptin主治Her-2高表达的乳癌 有效；对Her-2高表达的卵巢癌也有效。Imatinib 同样治疗CML和GIST。充分认识肿瘤药物治疗水平与存在的棘手问题，强调有综合治疗的概念。 谢谢！,
