1、恶性肿瘤的治疗,中国药科大学药学院于锋,肿瘤的概念,肿瘤：在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。常以局部肿块表现。基本特征：组织块呈过度而不协调的生长；即便诱发刺激因素停止后，这种组织块仍不断生长。,肿瘤命名与分类,良性肿瘤 一 般称为瘤 脂肪瘤 癌：上皮组织肿瘤 鳞状细胞癌 肉瘤：间叶组织肿瘤 纤维肉瘤 恶性肿瘤 母细胞瘤：幼稚组织肿瘤 神经母细胞瘤 恶性瘤：不宜用上述 恶性黑色素瘤 习惯用法：白血病 霍奇金淋巴瘤 交界性肿瘤 良恶性难分辨的肿瘤部位（器官）和/或组织（细胞）的名称+肿瘤学分类,肿 瘤,Tab Difference
2、s between tumor and cancer,良性肿瘤手术指征易发生恶变倾向者出现危及生命的并发症者对劳动、生活及外观影响较大并发感染者定期观察生长缓慢，无症状，不影响劳动和外观,恶性肿瘤早期或原位癌手术、或/和放疗、电灼、冷冻等肿瘤转移至区域淋巴结手术+放化疗等肿瘤广泛转移或其它原因不能切除者姑息性手术，放化疗等综合治疗措施,治疗方法手术：根治性、姑息性放射治疗：分内外照射同位素、X线治疗机、粒子加速器、立体定向放射治疗等。化学治疗：细胞周期特异药和细胞周期非特异药生物反应调节剂治疗中药治疗,四种主要治疗手段的适应症和限制,一、细胞增殖动力学,（一）细胞增殖周期G0期：静止期。一部分
3、细胞处于G0期，对各类药物均不敏感。肿瘤复发的根源。,G1,S,M,G2,40%,19%,39%,2%,Mitosis,Synthesis of cellular components for mitosis,Synthesis of cellular components needed for DNA synthesis,Replication of DNA genome,Differentiation,G0,THE CELL CYCLE,Fig. The cell cycle and cancer.,DNA synthesis,（二）药物根据增殖周期分类1.细胞周期非特异性药物(CCNSA
4、): Cell cycle non-specific agent 直接作用于DNA，或影响复制与功能。2.细胞周期特异性药物(CCSA): Cell cycle specific agent 只作用于某一期。,一、细胞增殖动力学,常见的细胞周期非特异性药物,常见的细胞周期特异性药物,（三）作用特点1.CCNSA：（1）作用起效快，作用强，能迅速杀死癌细胞；（2）剂量反应曲线接近直线，杀伤能力随剂量增加而成倍增加；在影响疗效的浓度（C）和时限（T）关系中，C是主要因素；（3）宜静脉一次性大剂量给药（静脉推注）；（4）对正常细胞毒性较大。,一、细胞增殖动力学,2.CCSA：（1）作用起效较慢，作用
5、较弱，需一定时间才能发挥杀伤作用；（2）剂量反应曲线呈渐近线，小剂量时类似直线，达到一定剂量时呈平台；在影响疗效的浓度（C）和时限（T）关系中，T是主要因素；（3）宜缓慢滴注、肌注、口服。以维持一定时间的有效血浓；（4）对正常细胞毒性较小。,一、细胞增殖动力学,C,E,C,E,CCSNA,CCSA,二、合理用药,（一）细胞数量与疗效1.恶性肿瘤的生长过程（1）开始治疗时：101012（约101000g）（2）缓解： 10910（约110g）（3）完全缓解： 106 （约1mg）（4）治愈：02.化疗效果与肿瘤细胞的数量有关化疗药物遵循一级动力学规律，一定剂量的有效药物杀灭一定比例（而不是一定数
6、量）的肿瘤细胞。,3.生物反应调节剂（免疫疗法）生物反应调节剂遵循零级动力学规律。一定的免疫活性细胞或中间物质消灭一定数量的肿瘤细胞。现有的免疫治疗方法只能在残存肿瘤细胞数量很少条件下发挥作用，多作为辅助手段。积极寻找能促进、加强机体免疫功能的方法，使治疗水平达到1078，提高治愈率。干扰素、白介素2、集落刺激因子等。,二、合理用药,4.局部概念和全身性疾病局部：某些肿瘤（实体瘤）早期肿瘤小又局限，极少发生转移，如皮肤基底细胞癌。局部治疗：手术、放疗、化疗等。早期发现可根治。全身疾病：诊断建立时，肿瘤细胞109。如：绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、小细胞肺癌白血病等。许多广泛性肿瘤，诊断时已具有微小转移
7、灶，但仍误认为早期局限性肿瘤，手术及放疗后复发。首选化疗。,二、合理用药,（二）化疗药物的应用方法1. CCNSA:在最大耐受剂量下采用间断大剂量给药，以期最大限度杀伤肿瘤细胞而给骨髓及其它正常组织以恢复机会。并易诱导耐药性产生。环磷酰胺(CTX)：给药总量相同时，每9天给药一次，比每天给药的治疗指数(TI)高几倍。氟脲嘧啶(5-Fu)：每天给药分几天给完，将引起严重毒性；24小时内给完，则毒性降低。2. CCSA:尤其是治疗白血病时，持续小剂量给药为好，因为当细胞进入敏感期时可发挥作用。,二、合理用药,（三）每个治疗周期长短的设计一般主张至少应包括几个细胞增殖周期。1.增殖周期时间短的肿瘤(
8、其生长比例较大)：一个增殖周期内反复应用抗肿瘤药23次，疗效明显增加，因为药物对周期时间短的肿瘤可以大量杀伤肿瘤细胞，而相对正常细胞的毒性不大，可以达到安全缓解，甚至治愈。2.增殖周期与正常细胞相近的肿瘤：疗程安排很难避免毒性，疗效较差。,二、合理用药,（四）联合化疗1.联合化疗中应包括两类以上作用机制不同的药物常用CCNSA和CCSA配合。作用机制不同，可使药效相加。2.联合化疗中各药毒副作用不同毒副作用不加重，提高正常细胞的耐受性。药物数量一般34个最好，太多并不一定能提高疗效。,二、合理用药,（四）联合化疗3.提高疗效的方法序贯疗法先给CCNSA，杀灭大量肿瘤细胞，残存非增殖细胞(G0)
9、进入细胞增殖周期；再给CCSA，大量杀灭进入增殖周期的肿瘤细胞。两者交替使用，可反复多次。,二、合理用药,有效的具有“同步化”作用的药物 具有“同步化”作用的药物，在大量杀灭其敏感时相细胞的同时，还阻止了细胞从某一时相进入另一时相，使细胞在某一时相暂时性蓄积。当这种阻止作用一旦解除，细胞同步进入下一时相，此时给予对这一时相具有杀灭作用的药物，可明显增加疗效。,二、合理用药,细胞M期,G1期,68小时后停药，再给争光霉素、CTX，可明显增效。,长春新碱 (具有阻止作用，68小时达高峰),（四）联合化疗4.抗药性(化学抗拒)：单一使用抗肿瘤药，易产生癌细胞的抗药性或对该种抗癌药不敏感。联合用药可克
10、服。对抗肿瘤药摄取减少(氨甲喋呤，柔红霉素)；组织中激活成活性药物的酶减少(阿糖胞苷，5-Fu)；增加其它代谢途径(抗代谢抗癌药)；迅速修补药物引起的病损(烷化剂)；减少受体数量(激素类药物)：向下调节。,二、合理用药,三、肿瘤化疗的适应症,(一)敏感的恶性肿瘤白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌等作为首选，化疗效果好。(二)肿瘤已扩散，不能用手术根治肿瘤如对化疗敏感，可使之缓解。缓解后临床可无症状，肿块消失，但如此时不予以继续治疗，则大多数病人复发。因此缓解后可用其它治疗方法巩固或维持治疗。,三、肿瘤化疗的适应症,(三)辅助治疗微小转移灶：在肿瘤生长早期(3mm时)或手术切除、放疗后原发肿瘤消失，此时
11、未显示转移，无淋巴结肿大，但微小转移灶已存在。1.细胞生长比例高，对化疗敏感；此时即使化疗对原发病灶无效，仍可消灭微小转移灶而发挥作用；2.小转移灶中，血流量相对大，有利于抗癌药接触癌细胞；大块肿瘤中，中心部分往往发生缺血性坏死，药物接触癌细胞亦少；3.此期病人身体情况往往较好，对抗癌药的剂量耐受较好，可接受大剂量，有利于全歼体内剩余癌细胞。,四、抗肿瘤药物的不良反应,(一)骨骼抑制及淋巴-网状内皮系统抑制1.抗肿瘤药常抑制骨髓，使淋巴细胞、粒细胞及血小板等减少。正常骨髓造血细胞对细胞毒药物十分敏感而导致发生白细胞减少症。治疗急性白血病时，有必要清扫骨髓中的恶性细胞；而治疗其它肿瘤时，骨髓抑制
12、作用较轻微。骨髓干细胞的损害不允许超过102，可采用间歇疗法。2.骨髓抑制是最主要的剂量限制因素延长疗程之间的间歇时间优于减低剂量。3.对免疫系统的抑制作用持久在大剂量及较长时间使用抗癌药后，停药后体内免疫功能的损害长达3年之久。,出现骨髓抑制时，所推荐抗癌药的减量方案,(二)对受精影响及致突变作用1.治疗期抑制男女性功能；2.由于致突变作用，应避免怀孕；3.停经：药物直接作用于卵巢或其它内分泌器官；4.精子数量剧减及畸形(尤其是烷化剂)，停药后几年甚至终身不育。,四、抗肿瘤药物的不良反应,(三)致癌作用 接受抗癌药治疗后，能引起第二种癌症发生。在治疗4年后，与正常人相比，发生第二个癌症的可能
13、性增加2030倍。长期使用环磷酰胺(CTX)：易患膀胱癌；雄激素：肝癌；胎儿期母亲使用合成的女性激素，女婴出生后至青年期：阴道癌。其它药物：氯霉素、保泰松：抑制骨髓(再障，白血病)非那西丁：肾盂的过渡细胞癌,四、抗肿瘤药物的不良反应,(四)呕吐常可致严重呕吐，如氮芥、顺铂、阿霉素、甲氮咪唑等。治疗：氯丙嗪、灭吐灵、奥旦司琼、阿扎司琼等。(五)其它副作用1.肠粘膜、口腔粘膜：腹泻、口腔溃疡；2.毛囊：脱发；3.伤口愈合迟缓：抑制蛋白质等的合成；4.尿酸盐性肾病：多见于急淋、淋巴瘤等，二者对化疗敏感，癌细胞迅速死亡释放出大量嘌呤及嘧啶等所致。,四、抗肿瘤药物的不良反应,抗肿瘤药物具有的一些特殊不良
14、反应博来霉素：肺纤维化；顺铂：肾毒性、耳毒性、外周神经病变；环磷酰胺：出血性膀胱炎；阿霉素：心律失常、心肌病；氟尿嘧啶：皮肤着色；氨甲喋呤：肝损害；长春新碱：外周神经病变、自主神经病变。,四、抗肿瘤药物的不良反应,抗肿瘤药物的应用原则,在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则：联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。,根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较
15、多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。,从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗
16、效。从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,WHO对实体瘤的近期疗效评价,完全缓解（complete remission, CR）：可见的肿瘤病变完全消失，维持4周以上。部分缓解（partial remission, PR）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上。稳定（stable disease, SD）或无变化（No change, NC）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维
17、持4周以上。进展（progression disease, PD）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积增大25%以上或新病灶出现。,Karnofsky performance score (KPS),癌性疼痛控制与治疗,癌性疼痛控制与治疗,癌症及癌痛流行病学,癌症疼痛可以从生理、心理、社会和精神等多方面影响患者的生活质量疼痛得不到有效治疗，被认为是个非常严重并被忽视的全球性公共健康问题WHO把癌痛控制作为综合癌症规划的四个重点之一,癌症疼痛的危害,按阶梯给药口服给药按时给药个体化给药注意具体细节,WHO三阶梯止痛治疗给药原则,WHO癌症疼痛三阶梯给药原则,疼痛发生,非阿片类药物辅助药物,疼痛持续或加重,弱阿片类药物非阿片类镇痛辅助药物,疼痛持续或加重,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,癌痛缓解,3,2,1,WHO止痛阶梯的疗效,90以上的癌痛可得到满意控制条件：正确的药物正确的剂量正确的间隔时间正确的用药途径,
