1、他汀类药物与心肌缺血再灌注损伤【关键词】 心肌缺血；他汀类药物；缺血再灌注损伤 一些大的临床试验已证实他汀类药物可以降低心血管疾病的发病率和死亡率，而且对血脂正常的心血管病患的心脏也有保护作用，在冠心病的一级和二级预防中发挥着非常重要的作用。随着更进一步的研究发现，临床获益于其对内皮细胞功能、斑块稳定性、炎症反应以及血栓形成等的影响。近几年来，随着冠状动脉溶栓术、冠状动脉旁路搭桥术（CABG） 、冠状动脉介入治疗（PCI）等技术在临床上的广泛应用，使心肌梗死的治疗进入了再灌注时期。然而再灌注对拯救心肌的同时，还可以引起心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfus
2、ion injury） 。该现象已越来越引起人们的重视，相应地探索防治再灌注损伤的药物也成为研究的热点。鉴于他汀类药物的多种治疗机制，使其在心肌缺血再灌注损伤防治中的作用渐受关注。本文就此内容作如下综述。 1 对内皮功能的影响 近十几年来，心血管领域的最大进展之一是证明了血管内皮在调节心脏循环功能中所起的重要作用，提示内皮功能异常与心肌缺血再灌注的发生发展有着密切关系。造成内皮功能失调的主要因素为内皮细胞产生的内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase,eNOS）的稳定性下降。新近的一些实验性的研究证明，他汀类药物能迅速（几小时内）上调 eNOS 的
3、活性，改善 eNOS 表达的稳定性，使内皮细胞产生的 NO 增多，并通过增加 NO 的生物利用度来改善内皮功能。NO 在血管中以微量而持续的形式从内皮细胞中释放，对维持心血管系统恒定的舒张状态、调节冠状动脉基础张力及维持心肌血流灌注等有重要的意义。同时，NO 还是内源性黏附分子表达的抑制剂，从而也可以影响活化的中性粒细胞的渗出与黏附。因此，由 eNOS 催化的 NO 合成途径是一条高度潜在的抗炎途径。他汀类药物能上调 eNOS 的表达，可能是通过对 Geranylgeranyl 磷酸酶抑制的继发作用。Geranylgeranyl 磷酸酶允许另一个小型的 G 蛋白 Rho 结合到细胞膜上，后者激
4、活后发出信号，使 eNOS 的 mRNA 的稳定性降低，导致 eNOS 的产生减少。Bulhak 等1在大鼠缺血再灌注模型中证实单独应用罗伐他汀能有效缩小心肌梗死的面积，当与 GGPP（geranylgeranyl pyrophosphate）合用时可抵消该保护作用。另外，Jones 等2研究在缺血再灌注 18 h 前分别给予小鼠不同剂量的罗伐他汀，结果表面短期应用可以增加心肌 eNOS mRNA 的表达和 NO 的合成，并可缩小大约 40%的心肌梗死面积。但罗伐他汀对 eNOS 缺失小鼠的心肌梗死面积却没有影响。Di Napoli 等3在应用 3 周罗伐他汀预处理后建立的离体大鼠心肌缺血再灌
5、注模型中，检测冠脉流出液中肌酸磷酸激酶和亚硝酸盐的含量及 eNOS、诱导型 NOS（iNOS）的表达。结果同样表明罗伐他汀可增加 eNOS mRNA 的表达及蛋白质的含量而相应地减少 iNOS mRNA 的表达及蛋白质的含量，明显减轻心脏的损伤。当加用 NOS 抑制剂 N 硝基L 精氨酸（LNAME ）时则可降低对心脏的保护作用。Bulhak 等4还发现一定剂量的罗伐他汀可在不影响 NOS 表达的情况下，通过对 NO 活性的影响对猪的缺血再灌注心肌起到保护作用。随着更深入的研究，Wolfrum 等5对大鼠在体心脏进行缺血再灌注处理，发现辛伐他汀可通过增强心肌 PI3 激酶/Akt 途径的活性和
6、AktSer473、eNOS Ser1177 的磷酸化在 eNOS 活化的初期发挥作用，能较迅速地减轻缺血再灌注损伤。Di Napoli 等6在离体大鼠心肌缺血再灌注模型中应用辛伐他汀进行预处理，发现其可通过转录后机制诱导eNOS mRNA 的表达、抑制 iNOS 在缺血后的过度表达并减少心肌细胞的凋亡对缺血再灌注心肌起保护作用。通过综上多项研究表明，他汀类药物对 NO、NOS 系统的影响在其对心肌缺血再灌注损伤的保护作用中占据着主要地位，其它保护作用主要也依赖于该作用的存在。 2 对中性粒细胞介导的心肌损伤的影响 中性粒细胞（PMNs）在心肌缺血再灌注后的炎症反应中扮演着重要的角色。随着再灌
7、注进行，大量活化的 PMNs 聚集在心肌微血管内并浸润到心肌组织中，通过释放炎性细胞因子、氧自由基等物质引起心肌损伤。实验证实去除 PMNs 和抑制 PMNs 的活性可缩小缺血再灌注模型的梗死面积。大量的研究也证明缺血再灌注损伤时，他汀类药物可通过减少细胞因子、趋化因子的释放、细胞黏附分子的表达及 PMNs 的聚集发挥其抗炎作用7 。Lefer 等8通过研究辛伐他汀在 PMNs 灌注的大鼠缺血再灌注心脏损伤模型中的作用，发现辛伐他汀组的冠脉流量、左室发展压（LVDP） 、左室内压最大升降速度率（dp/dtmax）等均显著提高。进一步研究发现辛伐他汀还可明显减少黏附分子 P 选择素的表达和抑制C
8、D18 的上调，对其参与的再灌注炎症反应的相关环节进行干预，不同程度地减轻缺血再灌注对冠脉及心肌的损害。另有研究表明9 ，心肌缺血再灌注损伤后 ICAM1 基因缺陷鼠心肌细胞的损伤程度和梗死面积显著小于野生鼠。应用 ICAM1 单克隆抗体输注可以减少再灌注后的心肌损伤和心肌梗死面积10 ，也间接证明黏附分子参与了再灌注时的损伤过程。国内陈莉等11在兔心肌缺血再灌注前短时间内一次性应用氟伐他汀，证实其保护作用机制与抑制 ICAM1 的释放及相应的炎症反应有关。秦晋梅等12也得出同样结论。另外 Scalia 等13发现短期内应用辛伐他汀并不能降低喂食高脂饲料的 Apo E 基因敲除小鼠的血高胆固醇
9、水平，但能减轻白细胞的滚动、黏附等从而减少缺血再灌注损伤引起的心肌细胞的坏死。Tiefenbacher 等14研究报道，在大鼠缺血再灌注前 20 min 经静脉注入氟伐他汀可减少再灌注后期收缩期室壁增厚率的下降和心肌血流灌注的下降，同时还可减少心肌梗死的面积。此外，氟伐他汀还可明显降低由 PMNs 释放的髓过氧化物酶（MPO）的活性并增加作为 NO 第二信使的 cGMP 的水平。而当氟伐他汀与 NOS 抑制剂 LMAME合用时，这些作用可以被完全取消。因此他们推测，氟伐他汀的保护作用至少部分与抑制 PMNs 的活化和渗出有关，从而可减轻炎症反应和内皮细胞的损伤。 3 对前列腺素系统的影响 已知
10、前列环素（PGI2）和血栓素（TXA2）是参与心肌缺血再灌注损伤的一对重要的化合物。TXA2 参与心肌的损伤过程，而 PGI2 则对心肌缺血再灌注损伤有较好的保护作用。PGI2 能降低血小板的聚集，增加冠脉血流量，改善心肌供氧。另外，PGI2 还可以抑制 PMNs 的激活，减少氧自由基的生成15 。有实验证实，在心肌缺氧期间 PGI2 的产生明显增多，但复氧后不再增加。另有研究表明16 ，PGE1 能抑制 PMNs 的活性而增加超氧化物歧化酶的活性，减轻过氧化反应，保护内皮细胞的完整性，减少内皮素的生存，保持 PGI2TXA2 的平衡。Birnbaum 等17预先分别给予 4 组 SD 大鼠阿
11、托伐他汀、伐地考昔（选择性环氧化酶2 抑制剂） 、阿托伐他汀合用伐地考昔及生理盐水，3 d 后建立心肌缺血再灌注模型。研究发现阿托伐他汀的预处理可显著缩小大鼠心肌梗死的面积并可增加缺血再灌注后心肌细胞中环氧化酶2 （COX2 ） 、PGE2、6 酮PGF1a 、胞液型磷酯酶 A2（cPLA2） 、PGI2 合成酶等的含量。当与伐地考昔合用时则可抑制这些作用。已知 COX2 是一种限速酶，属于前列腺素合成酶类，能催化花生四烯酸转化为 PGH2。PGH2 进一步生成PGE2、PGI2 等，而 6 酮PGF1a 又为 PGE2、PGI2 的较稳定的代谢产物，进而由这些因子发挥抗顿抑、缩小心肌梗死面积
12、等作用。可见前列腺素系统也可介导他汀类药物对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。 4 对心律失常及钾通道的影响 心律失常在心肌缺血再灌注时较为常见，并能加重缺血再灌注对心肌的损伤，其中以再灌注心律失常尤为显著。心肌缺血再灌注后室性快速性心律失常的发生与损伤后的死亡率密切相关。Chen 等18在大鼠缺血再灌注心律失常的模型中分别应用普伐他汀和氟伐他汀预处理 22 d，发现在服用 22 d 普伐他汀后可显著减少缺血导致的室性心动过速和再灌注导致的致命性室颤的发生率，而服用 22 d 氟伐他汀和仅于建模前服用一次普伐他汀则对这些心律失常没有显著的影响。实验各组之间在血压、心率、QT 间期和血胆固醇含量等方
13、面无明显差异。心肌缺血再灌注损伤可通过多种机制引发心律失常，目前认为与细胞膜的损伤、细胞膜上离子通道性质的改变及细胞内钙超载等有关，而 K+ATP 通道被认为与再灌注心律失常密切相关19 。早期再灌注阶段 K+ATP 通道的持续开放激活对心功能的持续完全恢复和心电的稳定起着至关重要的作用。通道的持续开放能通过增加钾外流动作电位时程缩短以降低心律失常的发生率；并能作用于 L 型钙通道，减少钙内流而减轻心肌细胞内的钙超负荷，保护线粒体的功能，加速呼吸链的电子传递及氧化磷酸化的形成，有利于 ATP 的生成，进而减轻心肌缺血再灌注损伤20 。Tavackoli 等21对大鼠的心脏进行缺血再灌注处理，应
14、用辛伐他汀后心肌梗死的面积可明显减小，而静脉加用优降糖（非选择性 ATP 敏感性钾通道阻滞剂）后则消除了辛伐他汀的保护作用。这表明辛伐他汀对心脏的保护作用部分是通过 ATP 敏感性钾通道介导的。 5 结语 目前对他汀类药物防治心肌缺血再灌注损伤的研究已取得了一定的进展，证实其具有不同时段、不同机制的不依赖于降脂作用的保护作用，这些保护作用都不是孤立的，它们之间互为因果关系，与整个缺血再灌注损伤的过程相对应。尽管确切机制还有待于进一步阐明，但随着对他汀类药物研究的不断深入，其作为抗心肌缺血再灌注损伤的药物必将具有更为广阔的应用前景。 【参考文献】 1 Bulhak A,Sjoquist PO,P
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