1、糖尿病在肝损伤患者中的危险性分析 摘要 糖尿病合并肝损伤的发病率正逐年提高，后期往往不可逆转，而临床对该病尚重视不足。本文从糖尿病与脂肪肝、病毒性肝炎、肝纤维化、胆石症及糖尿病酮症酸中毒的关系方面入手，结合国内外研究现状全面阐述了糖尿病在肝损伤患者中的危险性，以期为临床的及时诊疗提供相关依据。 关键词 糖尿病；肝损伤；病毒性肝炎；肝硬化 糖尿病性肝损伤（diabetic liver disease，DLD）是指糖尿病引起的肝组织学和功能改变的病变1。近年来，糖尿病合并肝损伤的发病率正逐年提高，据文献报道该病发生率为 10%30%。糖尿病相关性肝损伤最常见的原因是脂肪肝、高血脂，其他原因依次为胆
2、囊炎、胆石症、糖尿病肾病、酮症酸中毒、糖尿病引起的冠心病、降糖药物、糖尿病非酮症高渗综合征、肝硬化等2。对于糖尿病患者，高血糖可引起糖原在肝脏堆积及肝脏微血管病变，损害肝功，严重者可以导致肝纤维化、肝硬变，另外降糖药物本身也可引起肝损害，而肝功损害又使糖、脂肪代谢紊乱，二者相互影响，形成恶性循环3。这些都将影响到糖尿病的疗效和预后。而对于非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化等患者，糖尿病对其的影响往往不被重视，又由于肝脏代偿功能较强，早期的肝脏损害常常症状不明显，不容易被发现，而当肝损害进展至后期，如肝硬化甚至肝癌，病情往往己经不可逆转。由于临床上的相关重视不足，国内的既往研究多从糖尿病合并某单
3、一肝病进行临床观察或致病机制探讨，而结合国内外文献对糖尿病合并多种原因引起的肝损伤尚缺少综合论述，现从以下几种常见肝损伤病因入手，就糖尿病在合并肝损伤患者中的危险性进行综述，以期为临床的及时诊疗提供相关依据。 1 脂肪肝 目前国内外已有大量研究证明，与其他慢性肝病相比，糖尿病与脂肪肝有更为密切的关系。在糖尿病患者中，脂肪肝并发率相当高，据报道约 50%糖尿病患者可合并脂肪肝4。在引起脂肪肝的所有病因中，糖尿病占第 3 位，仅次于肥胖与饮酒。在我国糖尿病引起的脂肪肝占非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）比例较大，这主要与糖尿病引起的
4、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗（IR）有关。在临床上，2 型糖尿病合并 NAFLD 者较不合并 NAFLD 者具有更高的中心性肥胖、高血压患病率以及更严重的脂代谢紊乱的特点5。糖尿病合并NAFLD 患者谷酰转肽酶（GGT） 、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平显著高于非 NAFLD 患者，而谷草转氨酶（AST）水平则无显著差异6。 NAFLD 形成机制较复杂，目前认为胰岛素抵抗综合征与 NAFLD 密切相关7，在 NAFLD 的发生、发展中可能起着决定性作用8。糖尿病患者胰岛素相对或绝对不足，长期处于高血糖状态，葡萄糖不能充分利用，过剩的葡萄糖不断刺激胰岛 细胞分泌胰岛素，肝脏在胰岛素的作用下，合成大量
5、三酰甘油（TG） ，肝细胞内脂肪堆积，形成脂肪肝；过多的糖原在肝脏中也以脂质的形式沉积，加速脂肪肝形成。除此之外，近年研究发现，肝脏是 2 型糖尿病胰岛素抵抗的关键器官9。胰岛素抵抗发生时胰岛素对脂肪代谢的调节作用减弱10，使外周脂肪组织脂解作用加强，血中游离脂肪酸（FFA）增多，FFA 转化为 TG 增多，导致血中 TG 浓度增高并进入肝脏。同时高胰岛素血症患者，肝细胞线粒体内的脂肪酸氧化代谢减弱，TG 在肝细胞内转化为低密度脂蛋白（LDL） 、极低密度脂蛋白（VLDL）能力减弱，使 TG 在肝内进一步蓄积，而肝细胞脂肪转运能力减弱，从而使肝细胞内脂肪堆积形成脂肪肝。另外，IR 促进了 FF
6、A 的氧化，导致氧化应激产生，以氧化应激为主的各种原因造成的炎症和纤维化的形成也是学术界普遍认可的 NAFLD 的病因之一11。 2 病毒性肝炎 流行病学研究显示，慢性乙型肝炎病毒（HBV） 、丙型肝炎病毒（HCV）感染与糖尿病和脂肪肝等疾病密切相关，增加了 2 型糖尿病的发生风险12-13。而糖尿病患者也更易患病毒性肝炎，患病率为正常人的24 倍。研究资料显示，慢性肝炎并发糖尿病患者中的 4%为慢性乙型肝炎合并肝源性糖尿病14。这种患者同时慢性乙型肝炎和糖尿病的临床特征，因此有别于单纯慢性乙型肝炎患者，其临床主要特点是胰岛素分泌功能无显著障碍，空腹胰岛素量正常或略高，C 肽多正常，而血糖偏高
7、，所以又称之为“肝源性糖尿病” 。该病的特点是高糖血症、高胰岛素血症，而典型的“三多一少”症状常不明显，微血管病变、神经病变、酮症酸中毒等并发症少见。 有研究表明，慢性丙型肝炎及丙肝肝硬化患者与慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者相比，前者合并糖尿病的几率明显高于后者15-16。Knobler 等17的研究表明，慢性丙型肝炎患者的糖尿病并发率为21%50%。Mehta18的临床研究显示，8.4%的 2 型糖尿病及 2.1%的 1 型糖尿病患者为 HCV 阳性，其中，40 岁以上糖尿病患者感染 HCV 的几率更高，是正常人的 3 倍，其原因可能为胰岛素注射增加了病毒感染的机会，糖尿病患者免疫力低下等。
8、另据研究结果显示：IR 与病毒性肝炎继发的糖脂代谢紊乱密切相关，并能影响肝纤维化的进展和病毒性肝病抗病毒治疗的疗效19。据报道，50%80%的慢性肝病患者存在糖耐量异常的情况，其中，17.5%的慢性病毒性肝炎患者有继发糖尿病发生，而在正常人群中糖尿病发生率仅为 0.6%左右。由此可见，慢性病毒性肝病可能引起胰岛素抵抗，继而引发糖、脂代谢紊乱，而 IR 也会随着肝病的发展而进一步加重。此外，另据报道糖尿病还可能增加肝炎病毒致癌的作用20。 3 肝硬化 糖尿病与肝硬化也密切相关，隐源性肝硬化在糖尿病患者中的发病率是一般人群的 4 倍，脂肪肝病程 5 年以上者可发展为肝硬化21，继而导致肝功能衰竭而
9、死亡。且糖尿病是隐源性肝硬化进展及发生癌变的独立危险因素。Tolman 等22研究指出，在糖尿病患者中，终末期肝病的病死率甚至高于心血管疾病，其中，由糖尿病引起的肝脏病变最常见的是 NAFLD，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 。作为肝硬化的常见诱因，NASH 发展成为肝纤维化的一个重要因素就是糖尿病的高血糖状态23。Jacqueminet 等24指出，糖尿病患者有并发 NASH 并进一步发展为肝硬化和肝癌的风险。据一项针对糖尿病患者进行的回顾性研究结果显示，NAFLD 在 2 型糖尿病肥胖患者中的发病率正逐步升高，并且 NAFLD 可能与糖尿病性肝损伤、肝硬化和肝癌的发生有密切关联25。而
10、针对酒精性肝病患者的研究则显示，血糖水平与肝纤维化积分呈正相关26。Ratziu 等27报道，在病程相同的情况下，与血糖正常的丙型肝炎患者相比，血糖偏高的丙型肝炎患者发生肝间质纤维化的比例明显更高。另外，通常认为糖尿病性肝损伤一般经历由脂肪肝到肝纤维化再到肝硬化的病理演变过程，但在对糖尿病大鼠肝脂肪变性研究时发现，纤维染色时已伴有胶原纤维增生，这表明脂肪肝与肝纤维化可能同时发生，且糖尿病持续高血糖状态可能与肝纤维化有密切的关系28。 4 胆石症 研究显示，糖尿患者中胆结石的发病率明显比正常人高，Lieber29研究表明，胆石症在糖尿患者中的发病率为 30.2%，而在非糖尿患者中的发病率仅为 1
11、1.6%。糖尿病患者并发胆石症可能与以下几个因素有关：糖尿病产生的代谢紊乱导致脂代谢异常。糖尿病合并胆石症患者TG、ApoB、ApoC、ApoC、ApoE 水平明显升高，ApoA、ApoA2、ApoA/ApoB、HDL-C/TC 显著下降30。而血清胆固醇、TG含量与胆汁胆固醇饱和指数成正比31，高脂血症易导致胆汁胆固醇过饱和。因此，糖尿病的高脂血症是是胆石症中较为肯定的危险因素32。糖尿病患者的胆囊通常因糖尿病并发的广泛血管及自主神经功能障碍而受累，出现体积增大、餐后收缩功能不良等情况，这称为糖尿病性神经源性胆囊。患者的胆囊出现广泛的微血管病变33，引起微血管狭窄，基底板增厚，内皮细胞、周细
12、胞严重变性，可见低电子密度沉着物，而无糖尿病的胆石症患者则没有以上表现。这些病理改变导致胆汁黏稠度增高，胆汁淤滞，排出受阻，胆囊排空障碍，从而有利于胆汁中的结晶形成，最终导致结石的产生。糖尿病患者免疫力较低，易发生感染。胆囊在发生细菌感染之后，细菌将产生有毒物质，增加胆囊黏膜物质分泌，形成网状结构，加快结石形成。另外，细菌产生的磷脂酶使卵磷脂降解成为软脂酸而形成沉积，同时降低了胆固醇溶解度并促使核形成。而胆囊的炎症可使临近的肝细胞损伤并沿着胆囊管扩散，引起总胆管与胆囊不同程度的损伤，加重肝功能损害34。高胰岛素水平还可激活LDL 受体，促使 LDL 由血液进入到肝脏，同时胰岛素浓度升高促进胆固
13、醇排泄到胆汁中，从而使胆汁胆固醇饱和度升高35。 5 糖尿病酮症酸中毒 糖尿病酮症酸中毒（DKA）与肝损伤同样有着密切关系。Gul 等36的研究结果表明，血清总胆红素浓度及 ALT 活性与尿丙酮浓度呈正相关。Grohn 等37对重度酮症的牛肝脏进行病理学研究时发现，其肝窦缩小，肝细胞体积变大，肝脂肪成分增高，肝实质中糖原及高尔基小体减小而肝细胞内滑面内质网增加。其机制可能是：糖尿病患者常产生微循环功能障碍，血管通透性改变，氧弥散功能降低，而酮症酸中毒加重了各器官的缺氧从而导致器官损害。国内学者对合并肝损害的 DKA 患者的研究结果表明：酸中毒及脱水与肝损害有密切关系，可能参与到肝细胞损伤的病理
14、变化，会影响肝内微循环，使肝脏发生缺血缺氧改变，从而导致肝脏供能减少，肝线粒体功能受损，细胞氧化过程障碍最终使肝细胞变性坏死，随着肝功能损害的加重，酸中毒和脱水程度也加重。而酸中毒发生时血液 pH 值下降，使细胞膜能透性下降，酶易释出。同时，缺血可引起肝细胞内氧供减少，氧消耗增加，二氧化碳蓄积，酸中毒38，使肝细胞磷酸化能力减低，胆红素代谢紊乱，ALT、AST 活性增加，重者可引起肝细胞坏死39-40。另外，1 型糖尿病患者发生肝损害的几率明显高于 2 型糖尿病患者，这可能与 1 型糖尿病患者的血糖控制不佳，更容易发生酮症而引起肝功反复受损有关。血糖控制不佳可以导致糖蛋白含量增高，使毛细血管基
15、底膜增厚，红细胞的变形能力被破坏，从而使肝脏供能减少而引起肝功损伤，在此基础上发生的 DKA 则更加重肝损害41-42。6 小结 结合相关文献报道及临床经验笔者还发现，糖尿病合并肝损伤患者多有肝损伤症状不典型、体征不突出等特点，多无蜘蛛痣、肝掌、脾大等表现，且实验室检查胆红素、转氨酶及白蛋白大多数为轻度异常，多数患者由多食易饥变为恶心、厌食、呕吐、腹痛、腹胀等症状才发现有糖尿病合并肝损伤情况，部分患者直至肝硬化时才出现典型症状体征。因此，笔者认为，糖尿病对多种常见病因引起的肝损伤都有影响，加速了肝硬化甚至是肝癌的进程。而在国内临床上糖尿病与肝损伤的密切关系尚未得到足够重视。由于其早期症状不明显
16、等特点，笔者建议在临床工作中除了应密切关注肝损伤患者的肝功恢复情况，同时应积极排查患者是否合并糖尿病，对于糖尿病患者也应密切观察其肝功能的异常，以免漏诊，延误病情。而对糖尿病合并肝损伤患者应当具体分析肝损伤原因，在控制血糖的基础上进行综合干预，这对于早期截断该病，改善糖尿病预后，防止肝损伤的进一步发展，提高患者生存质量都有重大意义。参考文献 1 Baig NA，Herrine SK，Rubin R. Liver disease and diabetes mellitus J. Clin Lab Med，2001，21（1）：193-207. 2 沈稚舟，吴松华，邵福源，等.糖尿病慢性并发症M.
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