1、微粒给药系统不同给药途径的研究进展【摘要】 按给药途径综述国内外文献近年来微粒给药系统的研究与应用进展。微粒给药系统具有增加药物溶解度、提高药物生物利用度、降低药物刺激性和延缓药物释放、增强靶向性与皮肤渗透性等作用。表明微粒给药系统能改善药物的理化性质及生物学性质，应用前景广阔。 【关键词】 微粒给药系统 给药途径 溶解度 生物利用度 刺激性 靶向性 渗透性微粒给药系统（microparticle drug delivery system,MDDS）近年来成为国内外一个重要的研究热点，是给药系统中发展较快的领域。这是由于 MDDS 有助于提高难溶性药物的溶解度及生物利用度；改善药物的稳定性；具
2、有明显的缓释作用；不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，从而具有靶向性1 。在药剂学中，将直径在 10-910-4 m 范围的分散相构成的分散体系统称为微粒分散体系，由微粒分散体系可构成多种微粒给药系统。粒径在 500100 m 范围内属于粗分散体系的 MDDS，主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等；粒径小于 1 000 nm 属于胶体分散体系的 MDDS，主要包括脂质体、纳米乳、纳米粒等。现在 MDDS 的研究热点主要在微乳、脂质体、纳米粒、微球这几方面2 。下面主要从口服、注射、经皮、眼部、鼻腔这几个常用给药途径总结国内外文献，对 MDDS 的热点研究应用进行归纳、分析与总结。
3、1 口服给药药物在胃肠道溶解度、生物膜透过性、对胃肠道 pH 及酶的稳定性是影响口服药物生物利用度及临床疗效的重要因素。因此对于易分解的药物包括蛋白质、多肽类药物，必须有合适的载体系统使药物被胃肠吸收而进入体内。1.1 提高药物生物利用度固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是由多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等形成的固体颗粒。其性质稳定，在体内对单核细胞吞噬系统有黏附性，使其在网状内皮系统的分布增加。环孢素 A 是临床最常用的免疫抑制药物，广泛应用于控制异体器官移植手术后的排斥反应。但其口服生物利用度低，体内消除快导致需要多次给药，同时毒副作用大。Ml
4、ler 等3研制了环孢素 A 的 SLN，口服后，血药浓度在 14 h 内恒定在 200800 ng/mL，作用持久，副作用小。而市售的Sandimmum Neroal 给药 2 h 后出现血药浓度峰值超过 1 400 ng/mL，这一浓度往往导致肾毒性、肝毒性、运动性脊髓综合征等副作用。市售制剂在达到血药浓度峰值后，血药浓度急剧下降，作用维持时间较短。SLN提高生物利用度与 SLN 黏附于吸收部位，同时由于粒度小，与胃肠黏膜接触面积大而增加吸收并减少不规则吸收有关。喜树碱(CA)的 SLN 研究也证明了这一观点 4 。自微乳化体系（selfmicroemulsifying drug deli
5、very system,SMEDDS）是由油相、表面活性剂、助表面活性剂和药物组成的均一、澄清的液体，一般最后制成软胶囊应用。SMEDDS 口服后，通过胃肠道蠕动可自发形成粒径小于 100 nm 的纳米乳剂,极大地增加了药物表面积，有利于增加难溶性药物溶出度，提高生物利用度5，6 。水飞蓟宾由于水溶性和脂溶性都很差，口服生物利用度极低。赵锦花等7制备了由 23.9蓖麻油、23.9丙二醇及 47.8聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油组成的水飞蓟宾 SMEDDS，其在水中自发形成平均粒径 57 nm 的纳米微乳，大鼠口服后，Cmax = 653.1 ng/mL，AUC012 h=2468.6 hngmL-
6、1，而水飞蓟宾混悬剂的 Cmax =58.0 ng/mL，AUC012 h=177.2 hngmL-1，说明水飞蓟宾自微乳化浓缩物吸收明显提高。纳米混悬剂是采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系，使得一些溶解性差的药物能够发挥出更好的疗效。例如治疗 HIV 患者卡氏肺囊虫感染的新药布帕伐醌，其普通的微粉化制剂口服吸收差，生物利用度低于 15，因此用药剂量达 750 mg/d。将这种药制备成纳米混悬剂，口服后生物利用度可达 40，疗效增强2.5 倍，口服剂量可以降低8 。1.2 避免多肽类药物胃肠道失活胰岛素口服被胃酸和消化酶灭活而失去药效，因此，目前胰岛素均为皮下注射治
7、疗糖尿病。由于胰岛素需要终身用药，注射给药造成病人顺应性差。多年来，胰岛素非注射给药的研究一直引人关注。研究人员采用逆相蒸发 超声法制备了粒径为 83.3 nm 胰岛素纳米脂质体，经大鼠口服给药后，0.5 h 血糖平均下降 89.3，维持 50左右的降血糖水平 2 h。而同法给予胰岛素溶液、生理盐水和空白纳米脂质体的对照组均无降血糖的作用。初步证实纳米脂质体对胰岛素在胃肠道的活性有保护作用，并可以促进胰岛素的口服吸收 9 。SLN 可能通过其他转运途径促进吸收，如通过细胞的吞噬作用，SLN 借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入细胞内完成转运，保护多肽类药物
8、免受胃肠道消化酶的降解，同时控制药物从脂质基质中的释放速度 10 。2 注射给药 注射给药具有起效快，疗效好的特点，又有长效及靶向的作用。快速起效主要采用药物的水溶液，而要达到长效及靶向则需要采用合适的载药系统，MDDS 在这方面的研究非常活跃。2.1 增强药物靶向性2.1.1 肿瘤组织靶向紫杉醇是通过促进细胞微管聚合和稳定已聚合微管来阻止癌细胞分裂的药物。一般情况下注射紫杉醇，在肿瘤部位和正常组织均有分布，组织选择性差，导致血液毒性、神经毒性、肝毒性等副作用。李立民等11分别以嵌段（聚乳酸 聚乙二醇）和非嵌段（聚乳酸）共聚物作为载体材料，制备包载紫杉醇的纳米粒，与市售注射剂为对照，考察大鼠单
9、剂量腹腔注射 7.5 mg/kg 后，心、肝、脾、肺、肾、髂淋巴结等组织的药物分布情况,以 Re 表示在某一器官或组织内纳米制剂与市售注射制剂的药物分布比值,结果表明两组纳米粒制剂的淋巴组织靶向效率均比市售注射剂高。两亲性嵌段共聚物纳米粒可明显增强药物淋巴靶向性，靶向效率 Re7.01，并显著减少肝(Re0.31)、脾(Re0.42)等组织的分布，而且 Cmax 和 AUC 分别为市售制剂的 4.17 倍和 5.56 倍。普通共聚物纳米粒靶向效率 Re3.49，Cmax 和 AUC 分别为市售制剂的 2.83 倍和2 倍。普通共聚物纳米粒靶向性与微粒对淋巴系统的天然趋向有关；而两亲性嵌段共聚物
10、纳米粒淋巴靶向性更显著是由于其表面存在亲水柔性外壳，被腹腔液中的巨噬细胞吞噬机会减少导致淋巴引流摄取的机会大为增加。MDDS 静脉注射，可延长药物在体循环系统或靶部位停留时间的作用。Wong 等12研究一种新型的聚合脂质纳米粒（polymerlipid hybrid nanoparticle，PLN） ，采用抗癌药多柔比星为模型药物，将其分散到硬脂酸和三硬脂酸甘油酯中制备 PLN，使用实体瘤模型研究了多柔比星PLN、空白 PLN 和多柔比星普通制剂的药理作用，发现多柔比星 PLN 明显抑制了肿瘤的生长，肿瘤生长延迟时间相对普通制剂延长了 1 倍(P0.01)，并且导致肿瘤细胞坏死，有杀瘤作用，
11、毒理学研究表明采用多柔比星 PLN 注射给药，药物主要分布在肿瘤组织，因而系统吸收少，毒性较普通制剂大为减小。2.1.2 脑靶向由于血脑屏障的存在，使很多药物难于到达脑部，使脑部疾病的治疗受到严重影响，也是目前靶向给药的研究热点。例如脑型疟疾由于抗疟特效药奎宁难于透过血脑屏障，治疗难度极大，患者染病后死亡率高。Gupta 等13采用乙醇注入法制备盐酸奎宁 SLN，然后在 PBS 中用 1乙基33 二甲基氨丙基碳化二亚胺作为交联剂使铁转运蛋白和盐酸奎宁 SLN 发生交联，制得的铁转运蛋白修饰的盐酸奎宁 SLN 粒径108126 nm，包封率 38.4%42.7%。大鼠静脉注射后结果表明，修饰后的
12、 SLN 更多地被脑组织摄取因而血药浓度较低，给药 2 h 后脑中药物浓度达到峰值为 1.490 mg/kg，随后缓慢下降， 6 h 后仍有 0.922 mg/kg 的药物，而血药浓度峰值为 0.621 mg/kg，未被修饰的 SLN 给药 2 h 后脑中药物浓度达到峰值为 0.320 mg/kg，血药浓度峰值为 0.798 mg/kg，而药物溶液则表现出极低的脑组织分布，给药 1 h 后脑中药物浓度达到峰值为 0.164 mg/kg，而血药浓度峰值高达为 7.342 mg/kg 。证明 SLN 由于其高度亲脂性和微小的粒径，增强了透过血脑屏障的能力，因而具有一定的脑靶向性；此外脑腔膜细胞上有
13、丰富的铁转运蛋白受体，所以对铁转运蛋白修饰的 SLN 具有特殊亲和性，因而结合两者的优势，修饰后的SLN 表现出更好的脑靶向性。2.1.3 肺靶向糖皮质激素类药物的药理作用广泛，因而副作用也多，因此开发糖皮质激素的靶向制剂很有必要。Xiang 等14采用高压均质法制备醋酸地塞米松 SLN，以使醋酸地塞米松通过肺靶向治疗支气管哮喘、急性肺损伤和非典型性肺炎等肺部疾病，平均粒径 552 nm，大鼠静脉注射醋酸地塞米松 SLN 和溶液后，SLN 在肺部分布较多，AUC 为溶液的 100 倍，SLN在其他组织分布较少，显示出良好的肺靶向性。SLN 能达到肺靶向性主要与其粒径和生物黏附性有关。2.2 缓
14、释作用朱艳等15采用复乳法（W/O/W）制备了胸腺肽 1 聚乳酸 羟基乙酸嵌段共聚物微球，1 个月的体外累积释放达 90以上，可以达到缓释作用持续 1 个月的效果。长春瑞滨酒石酸氢盐是临床上常用的抗癌药，但是体内半衰期很短，细胞毒性大。这些缺点限制了它的临床使用，You等16采用冷冻均质法制备了长春瑞滨酒石酸氢盐 SLN。药物释放试验表明药物持续 48 h 缓慢释放，血药浓度维持在治疗窗内，对癌细胞的细胞毒性作用增强而对正常细胞影响较小。采用 PEG 修饰的各种微粒体系利用聚乙二醇的长链在脂质体表面形成空间位阻和亲水保护层，能阻止体内免疫细胞对脂质体的识别和摄取，从而延长药物体内滞留时间的研究
15、报道数量众多，如托泊替康 PEG 修饰长循环脂质体17 、柔红霉素 PEG 修饰脂质体18和 PEG 修饰纳米囊19等。2.3 减少血管刺激性近年，以提高难溶性药物的溶解度、减少静脉刺激性等为目的载药型静脉脂肪乳（一般粒径均为 1001 000 nm 的亚微乳） ，如地西泮、异丙酚、依托咪酯等静脉注射乳剂先后上市。大蒜油难溶于水，以Tween80 为增溶剂，将其制备成大蒜油注射剂容易导致溶血反应发生，并且大蒜油具有较强的血管刺激性，将其制成静脉注射乳后，既确保了疗效，增加了溶解度，也减轻了溶血及血管刺激性；同时大蒜油包裹于内相，掩盖了其不良味道20 。另一篇报道中，Hwang 等用大豆油、磷脂
16、等制备了维 A 酸的微乳给药体系，将维 A 酸包封在微乳中可以提高其溶解度和化学稳定性，减小其血管刺激性，避免静脉炎的发生21 。3 经皮给药 经皮给药由于避免肝首过效应、血药浓度平稳、药效维持时间长等优点，近年的市场增长速度高于其他给药剂型，但皮肤角质层屏障阻碍药物皮肤穿透，克服角质层屏障是研究开发这类制剂的关键。研究表明，MDDS 在这方面也有广阔的应用前景。3.1 增强药物皮肤渗透性布洛芬口服给药后有 515 的患者出现上腹疼痛、恶心和溃疡等胃肠道不良反应，布洛芬微乳皮肤具有很强的透皮能力22 ，透皮速率高达 189 gcm-2h-1，可开发为布洛芬透皮制剂。微乳增强布洛芬透皮能力的机制
17、主要是处方中乳化剂能形成细小的乳滴，从而增加了比表面积，载药体系的热力学活性增强，导致其渗透能力增强。传递体(transfersomes)是在脂质体的磷脂成分中加入表面活性物质如胆酸钠等，使其类脂膜具有高度变形能力，从而增强药物皮肤渗透性23 。如 Subheet 等24研制的地塞米松传递体，其透皮速率较普通脂质体提高了 2 倍。非离子表面活性剂泡囊(niosomes)是合成的非离子性表面活性剂与胆固醇形成的一种单层或多层的药物载体，它的毒性小，制剂稳定，具有生物相容性与生物可降解性23 。在增强药物皮肤渗透性方面的研究报道也很多25-27 。3.2 增强药物皮肤潴留恶性皮肤黑色素瘤是发生在皮
18、肤的色素性肿瘤，目前临床治疗常用静脉滴注抗癌药物盐酸米托蒽醌，但这种治疗方法的最大缺陷是缺乏选择性，有严重的骨髓抑制作用。临床上希望能提高其皮肤潴留从而开发成经皮给药剂型来治疗恶性皮肤黑色素瘤。研究报道，脂质体包封药物经皮给药，可促进药物透过角质层，在皮肤的表皮层和真皮层之间大量聚集发挥治疗作用。陈彤28采用薄膜法制备盐酸米托蒽醌脂质体，以静脉注射盐酸米托蒽醌溶液为对照，进行盐酸米托蒽醌脂质体大鼠在体经皮给药实验。结果大鼠在体经皮给药，所得皮肤药 时曲线符合一室模型，2 h 皮肤中分布达高峰，Cmax 为（2.0750.098）g/g，AUC为 15.01 ghg-1；静脉注射给药，所得皮肤药
19、 时曲线符合二室模型，AUC 为 10.74 ghg-1，与经皮给药组相比，差异有统计学意义（P0.05） 。而其他组织、器官中的药物浓度均远低于对照。微粒化后的盐酸米托蒽醌经皮给药优势明显。抗炎药经皮给药希望达到缓释的效果，增加这类药物的皮肤潴留性，可以使药物缓慢透皮释放，达到延长作用时间的效果。Joshi 等29研制了塞来考昔纳米粒，并将其制备成凝胶,并研究了塞来考昔纳米粒凝胶的体外释放性和透皮扩散性，同时用塞来考昔普通凝胶作为对照,结果表明塞来考昔纳米粒凝胶使主药皮肤潴留性增强从而加快了起效时间，而且药理作用维持 24 h，相比普通制剂的 4.7 h 大大延长。3.3 降低药物毒副作用雷
20、公藤甲素是从卫矛科植物雷公藤中分离出的活性最高的环氧化二萜内酯化合物，其在治疗治疗类风湿关节炎及变态反应皮肤病上疗效卓越，所以应用十分广泛。但是雷公藤甲素经皮给药毒副作用极大，其对皮肤有很强的刺激性，经皮系统吸收后存在心、肝、肾、骨髓损伤。为了减小雷公藤甲素经皮给药的毒副作用，Chen30等以油酸为油相，聚山梨酯 80 为表面活性剂，丙二醇为助表面活性剂制备了 0.025雷公藤甲素微乳,大鼠体外透皮研究显示，与含 0.025雷公藤甲素的 20丙二醇水溶液相比，雷公藤对皮肤的刺激性明显减小，微乳组用药后皮肤未出现红肿溃烂而且系统吸收极少，对照组出现严重皮肤红肿、溃烂、刺激性极大,说明微粒化的雷公藤甲素在释药性质上发生了改变，减小了毒副作用。4 其他给药途径
