1、无菌医疗器械生产工艺的验证和确认【摘要】本文结合医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准法规要求，对无菌医疗器械生产工艺验证和确认过程进行分析和比较，通过纯化水系统、清洗过程的验证举例，提出了无菌医疗器械生产企业如何做好验证和确认活动的方法和建议。 【关键词】无菌产品 验证 确认 2009 年 12 月国家食品药品监督管理局2009834 号文发布了医疗器械生产质量管理规范（试行） ，及 835、836 号文发布了无菌、植入医疗器械的生产实施细则和检查评定标准（试行）的要求，所有无菌、植入医疗器械生产企业 2011 年 1 月 1 日起要执行此规范。对生产工艺进行验证和确认，
2、是确保无菌产品安全有效的关键环节。要求验证和确认是规范的一个重要特征，也是企业执行规范的重点和难点。本文结合医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准要求，阐述如何开展验证、确认活动。 一 验证和确认的概念 医疗器械生产质量管理规范（试行） 中对验证和确认规定了定义： 验证：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定； 确认：通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。该定义与 GB/T19000 描述的基本一致。 二 需要验证或确认的过程 在医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准中规定了相关的验证或确认的项目，归纳如下： 三 确认或验证的内
3、容 每个具体的过程，确认/验证的要求、方法和步骤不尽相同，但基本内容都是一致的。主要包括： 1、安装确认(IQ) 对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其是否符合 GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。 2、运行确认(OQ) 指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。 3、性能确认(PQ) 证明设备、系统是否达到设计标准和 GMP 有关要求而进行的系统性检查和试验。 对辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证
4、的终点。如：压缩空气系统、净化空调系统等，他们的性能确认也是系统试运行，没有模拟生产可言。 就生产设备而言，性能确认系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果复现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产。 四 确认/验证举例 （一）纯化水系统的验证 1、有关制水设备要求 1.1 水管道的要求： 纯化水、注射用水的预处理设备所用的管道一般采用 ABS 工程塑料，也有采用 PVC、PPR 或其他合适材料的。但纯化水及注射用水的分配系统应采用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相适应的管道材料，最好采用不锈钢，尤以 316L 型号为最佳。 贮水容器(贮罐)要防止
5、生物膜的形成，减少腐蚀，便于化学品对贮罐消毒，贮罐要密封，内表面要光滑。 具体是： 采用 316L 不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理； 贮水罐上安装 0.2m 疏水性的通气过滤器(呼吸器)，并可以加热消毒或有夹套； 能经受至少 121高温蒸汽的消毒； 排水阀采用不锈钢隔膜阀； 若充以氮气，须装 0.2m 的疏水性过滤器过滤。 2、纯化水系统确认 2.1 纯化水系统的安装确认 （1）纯化水系统安装确认所需文件 由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数；水处理设备及管路安装调试记录； 仪器仪表的检定记录； 设备操作手册及标准操作、维修规程 SOP。 （2）纯化水系统安装确认的主要内容
6、，依据生产要求确定。检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。 （3）仪器仪表的校准纯水处理装置上所有的仪器仪表必须定期校验或认可，使误差控制在允许的范围内。纯水处理常用的仪表有：电阻(导)仪、时间控制器、流量计、温度控制仪记录仪、压力表以及分析水质用的各种仪器。 （4）操作手册和 SOP 列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP 清单。 2.2 纯化水系统的运行确认 纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，所有的水处理设备均应开动，运行主要的工作如下。 （1）系统操作参数的检测 （2）纯
7、化水水质预先测试分析 3、纯化水系统性能确认(验证) 纯化水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，如混合床的再生频率，活性炭的消毒情况，贮水罐充水及放水的时间，各用水点及贮水罐进口水的温度、电阻率，然后安排监测，即狭义上的“验证” 。验证需 3 周，包括 3 个验证周期，每个验证周期为 5 天(5 个工作日，也可定为 7 天)。 取样频率每次取样前，必须先冲洗取水口，并建立起采样以后使用时亦按此办理。 纯化水贮水罐，在 3 个验证周期内天天取样，并记录水温。 总送水口，在 3 个验证周期内天天取样，并记录水温。 总回水口，在 3 个验证周期内天天取样，并记录水温。 各使用点，每个验证
8、周期取水 1 次，共 3 次(重新取样除外)o 记录使用点水温。 4、合格标准 纯化水、注射用水质分析主要有化学指标、温度、电阻率及微生物指标。合格标准及分析方法应按照中国药典（2010） 。 （二）清洗验证 1、验证方案的制定 制定清洗验证方案时，应考虑参照物质或最难清洁物质、最难清洁部位和取样部位。如何制订验证的合格标准，即清洁剂最大允许残留量的确定很重要。验证方案必须符合一般验证方案的共性要求。方案至少应包括以下内容：验证目的、清洗规程、验证人、确定参照物和限度标准（最难清洁物质、最难清洁部位和取样点、残留物限度的确定、微生物污染控制标准） 、检验方法、取样要求。 取样与检验方法的选择也
9、是关键环节之一。首先，确定最终淋洗水取样：淋洗水样为大面积取样方法，优点是取样面大。但当溶剂不能在有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或者干结在设备表面时，水样难以反映实际情况。对水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。其次，确定擦拭取样：对取样工具、溶剂、取样人员的操作有一定的要求。 五 重新确认/验证的时机 确认/验证并不是一劳永逸的工作，除了要做好确认/验证，最重要的是要做好确认/验证状态的维持，当发生以下几种情况，要进行再确认/验证。 1、当质量特性的监测数据显示出不良的趋势，要查明原因，采取纠正措施并且考虑重新确认/验证； 2、过程/产品的任何变更，包括材料、程序的变更、设备、人员、环境等，都需要评估来确定这些变更的影响和重新考虑确认/验证； 3、在原料/加工过程中各种变化均可能出现，这些变化无法监测或不能直接被评估（如灭菌过程） ，这些变化可能不断的积累并影响过程确认/验证的状态。此种类型的过程就需要考虑周期性的重新确认。 参 考 文 献 1 GB/T19000-2000.质量管理体系基础和术语. 2 GB/T19001-2008.质量管理体系要求. 3 医疗器械生产质量管理规范（试行）及检查管理办法. 4 医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准（试行）. 5 GHTF.第 3 研究组质量管理体系.过程确认指南2004 年 1 月.
