1、慢性乙型肝炎的治疗,原则,1.在综合治疗中抗病毒治疗是最重要的，是治本。2.应进行个体化治疗:根据病人的具体情况（既往治疗情况，目前肝功情况，经济情况，目前用药效果，对药物的顾虑等）选择药物及疗程，不要受疗程的限制。3.应理解：可治性，难治性，长期性。,慢性乙型肝炎IFN个体化长疗程治疗结束时效应(191例),摘自骆抗先教授报告,可治性,治疗目标一。低标准 1.转氨酶正常 2.e抗原阴转，e抗体阳转 3.HBV DNA转阴。半年以上。二。高标准 1.转氨酶正常 2.表面抗原阴转，表面抗体阳转 3.HBV DNA转阴。不再复发。,可治性的根据,1。急性乙肝痊愈后可达到上述标准2。黑猩猩感染乙肝后
2、也可达到上述标准（包括cccDNA的清除）3。在临床上也可见少数慢乙肝痊愈（自愈或治愈）3。这种清除都是通过自身特异性免疫的出现,难治性的原因,1。HBV cccDNA 是复发的根源，只有清除了cccDNA ，才能彻底治愈2。目前所有的抗病毒药物对cccDNA均无效。,一、CccDNA（共价闭合环状DNA，Covalently closed cicular DNA)是乙肝复制的唯一模板,松弛环状DNA（RcDNA) （细胞外） cccDNA（细胞核内）1、长链是模板链、短链是编码链，RcDNA的短链不完整，无法做为编码链，故RcDNA不能做为模板来复制HBV，而必须cccDNA 2、清除ccc
3、DNA是彻底根治乙肝的关键,CCC DNA mRNA 干扰素 3.5Kb 2.1Kb 2.4Kb 翻译 拉米夫定 逆转录 （-）HBV DNA 结构蛋白 Ara-AMP DNA聚合酶 膦甲酸钠 （+）HBV DNA 双链HBV DNA 完整病毒说明：1、对ccc DNA均无作用。 2、应用拉米夫定后常出现HBV DNA转（-）而仍为大三阳。,长期性的原因,1。如何能彻底治愈 只有清除cccDNA2.如何清除cccDNA1）提高机体的特异性免疫 目前国内外都在研究，但都在试验阶段。目前只能作为辅助治疗。2）彻底抑制病毒复制，等待cccDNA和/或受染肝细胞耗竭，据推算至少需要数年，有人认为14年
4、。或等待机体特异性免疫 的恢复（个体差异很大）,长期治疗有没有坏处,1。很多疾病都需要长期（甚至终生）治疗。如糖尿病，高血压 等，为什么慢乙肝不可以。2。有两个问题需要解决1）会不会有严重不良反应 据了解一些核苷类似物是相当安全的。干扰素也似乎可以较长期应用2）病毒会不会变异而耐药 目前有一些新的核苷类似物出现，也基本解决了。,如何长期应用,核苷类似物： 长期连续应用，耐药再换药干扰素 ：达到低标准后，逐渐减量，长期小量维持；或间歇3-6月（每月复查）后进行3-6月抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期。（均需要探索）,几个具体问题,抗病毒药物有哪几种，如何选用免疫治疗的现状慢性乙肝病毒携带者
5、如何处理母婴传播的预防防癌问题,直接抗病毒治疗,直接抗病毒药物,干扰素治疗慢性乙肝共识, 适应证：ALT升高(210ULN)、 HBV DNA 阳性和HBeAg(+)或(-) 的慢性乙型肝炎； 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者 剂量和疗程：5 MU tiw , 疗程：6个月或更长, HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少1年抗病毒部分有效的病例，延长疗程能提高疗效。应个体化治疗（剂量，疗程应因人而异）。 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大,干扰素的疗效,干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)完全应答率为40%
6、60%。持久应答率为30%40%。,聚乙二醇干扰素PEGylated Interferons, PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS ,派罗新) PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ,佩乐能),干扰素治疗慢性乙型肝炎的优点 1.有抗HBV及免疫调节作用2.完全应答者有持久应答3.治疗后一般无病毒变异 4.减少肝硬化和肝癌的发生,干扰素治疗慢性乙型肝炎的缺点 1.抑制HBV的疗效较弱、较慢2.失代偿性肝病者禁用 3.不良反应较多，较重 4.须注射治疗，使用不方便,拉米夫定的优缺点,优点：1、对HBV-DNA的作用迅速、高效2、炎症迅速缓解3、无
7、毒副反应缺点：1、对HBV抑制而不能清除，故必须长期应用2、长期应用会出现YMDD变异,拉米夫定的应用原则,1、无明显的禁忌症：大人、小儿、肝硬变、重症，只要有HBV复制者均可应用。孕妇尚待研究。2、肝功正常者疗效也不好。3、尽量不单独应用，与其他能促使eAg阴转的药物合用。4、疗程尽可能的长一些。5、器官移植、化疗、应用免疫抑制剂等可合用以减少HBV复制上升。,YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸）变异,治疗6-9个月后开始出现YMDD区变异治疗5年的病人中有70% 发生YMDD变异YMDD变异株的出现常伴有HBV-DNA的复现和ALT水平的增高必须与由于顺应性差及假药造成的病
8、毒量反跳相区别可能出现病情恶化 （特别是肝硬化患者）,拉米夫定治疗中出现YMDD变异者的处理,通常是继续拉米夫定治疗以抑制或是阻止野生型HBV的反跳；阿德福韦和恩替卡韦对有YMDD变异的病人有效最好不停药而加用其他抗病毒药，有效后再停拉米夫定,阿德福韦(Adefovir),腺嘌呤核苷类似物阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂口服吸收后，迅速转化为阿地福韦，经腺苷激酶作用，磷酸化后成为双磷酸阿德福韦，有抗病毒作用。体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用，尤其对拉米夫定引起的YMDD变异株感染，有明显疗效。临床治疗推荐剂量为10mg/d，剂量30mg
9、/d，可产生肾毒性，使血清肌酐升高。,Lai CL et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2003.Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et al. EASL 2004,0%,2%,3.9%,ADV耐药的累积率,阿徳福韦治疗后病毒变异耐药的治疗,rtN236T 突变 降低了对 ADV的敏感性，而在体内和体 外对拉米夫定敏感，长期治疗5年的耐药突变的临床观察，正在进行中,Lai CL et al. Clin Infec
10、t Dis. 2003;36:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2003.Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et al. EASL 2004 Yang et al .AASLD (2003) poster # 1141,苦参素（氧化苦参碱）,1、经验还不太多，疗效似不如干扰素、拉米夫定肯定，起效可能更慢2、似可先静脉，后肌肉，稳定后再口服3、用后血清胆硷酯酶减低4、无明显的禁忌症5、苦参碱似也有作用，正在观察中,膦甲酸钠（可耐）,1、对HBV有一定抑制作用2、3g静滴，日两
11、次3、水化以避免肾毒性，可连用2个月，4、常用于重症肝炎，慢乙肝亦可用。5、说明书上无肝炎适应症。,单磷酸阿糖腺苷,1、也是核苷类似物2、400mg（2支），肌注，可连用2个月，3、量太大和/或疗程太长，主要有神经肌肉痛的不良反应4、对HBV有一定抑制作用,抗病毒药物的联合或序贯治疗,1、拉米夫定+干扰素（联合或序贯）:有不同意见2、拉米夫定与阿地福韦序贯可能有效，联合似难再提高疗效,免疫治疗-间接抗病毒治疗,（一）树突状细胞治疗,1、专职抗原提呈细胞（APC） 抗原必须经APC降解成小肽（13-15aa），再由APC提供给T细胞，才能引起T细胞的免疫反应。2、数量很少，约在外周血管单核细胞的
12、1%，除脑外各脏器均有小量，如位于表皮及胃肠道上皮的郎格汉斯细胞。,自体DC治疗慢乙肝,方法：诱导出的DC+HBsAg Zh,皮下，0.1月各一次。结果： 19例患者试验后的应答情况组别 例数 DNA定量差值 HBeAg阴转率 HBeAg/抗HBe转换率应答组 11 3.0742.397 91%（10/11） 45.5%（5/11）无应答组 8 -0.021 0.495 0（0/8） 0（0/8）所有受试者 19 1.771 2.39 52.6（10/19） 26.3%（5/19）d=-Ig（试验后HBV-DNA定量拷贝数） -Ig（试验前HBV-DNA定量拷贝数）：总应答率=57.9%（11
13、/19）， ：用配对t检验,P0.01 重庆医大肝炎研究所，任红（8次全国感染病论文汇编P81） 2003,（二）,特异性免疫1 乙肝疫苗（前S2）+ 佐剂2 HBV/MF 593 乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白4 Theradigm-HBV(CY1899)5 DNA疫苗6 乙肝免疫球蛋白,说明：1、佐剂,细胞因子（IL-2,IL-12,IFNr,GMCSF等）卡介苗,卡介苗素左旋咪唑（搽剂，口服）CPG DNA单硝酸脂质A微卡（母牛分支杆菌）聚 肌：胞（poly I:C),3、 DNA疫苗,HBV基因插入质粒DNA中，直接注入人体，可诱生特异性细胞免疫及体液免疫,（三）非特异性免疫,1 左旋咪唑及
14、左旋咪唑擦剂2 卡介苗、卡介苗素、微卡3 胸腺肽1及国产胸腺肽4 细胞因子：IL-2，IL-12，r干扰素 等.LAK,CIK回输5 聚肌胞（polyI：C）6 其他 真菌多糖，潘生丁， 转移因子，西米替丁， 免疫核糖核酸 等,附：潘生丁合用卡介苗治疗慢乙肝的疗效（中华内科杂志，1997，36（10）：661）,组别 例数 HBsAg（-） HBeAg （-）HBV DNA 数（%） 数（%） 数（-）数（%）治疗组 # 23 0 13（56.5） 14（60.9%）干扰素组 a 64 4（6.3） 30（46.9） 31（48.4）对照组 64 0 7（10.9） 6（9.4）治疗组 * 2
15、0 1（5.0） 14（70） 12（60.0）干扰素组 57 2（3.5） 31（54.4） 30（52.6）对照组 54 0 9（16.7） 4（7.4）# 近期疗效 *1年后疗效 a 干扰能 3百万，tiw x 3月,HBeAg阳性组（A组）疗效观察,姓 名 年龄（岁） 诊断 病程（年） HBV-DNA 疗效 治疗前 治疗后 张 33 CHB 20 9.09107 2.0108 无效吕 18 CHB 4 6.427106 2.938106 无效张 28 CHB 6 1.17108 2.364108 无效赵 28 AsC 1 2.918107 2.74107 无效王 19 AsC 5 3.
16、797108 1.269103 有效杨 11 AsC 2 1.10108 2.486105 有效孟 32 AsC 5 7.11108 8.35107 无效金 28 AsC 7 7.261107 2.546107 无效张 44 AsC 16 1.498106 1.786105 无效杨 26 AsC 7 3.64106 3.63108 无效周 21 AsC 1 3.448105 8.108104 无效,抗HBe阳性前C区变异组（B）疗效观察,姓名 年龄（岁）诊断 病程（年） HBV-DNA 疗效 治疗前 治疗后刘 38 CHB* 10 4.75105 2.3102 有效卢 63 CHB* 9 2.
17、741105 103 有效高 35 CHB* 8 2.790105 2.073105 无效薜 44 CHB 8 2.937105 4.494102 有效翟 26 AsC 4 4.36106 5.0102 有效张 28 AsC 5 8.216105 9.06103 有效许 27 AsC* 10 阴性 2.009104 无效伴有BCP变异,慢性HBsAg携带者的处理,主要根据：病毒有无复制，肝功能是否正常。 如为小三阳，HBV DNA(-),肝功能正常，则不需治疗，但仍应定期（月）观察如为大三阳和或HBV DNA(+),最好肝活检（炎症明显者治疗）或根据临床判断是否可能有炎症（年龄，转氨酶高低，其
18、他肝功能，B超变化，既往肝功能情况等），可能有炎症者进行治疗。不能判定者可进行观察（月）。,母婴传播的预防,.新生儿预防：出生后马上（越早越好）注射HBIG100IU.半月后再次，、月再注射次乙肝疫苗。.母亲的预防：主要是预防子宫内传播。如果是小三阳，HBV DNA(-)，可不预防。HBV DNA滴度越高，传染性越大。1）妊娠最后3月,每月注射1支HBIG2) 妊娠最后3月，每日拉米夫定0.13) 妊娠前即用拉米夫定，妊娠后继续应用,拉米夫定预防母婴传播（1）,方法 新生儿出生后4小时内及30日，各注射200u HBIG,2,3,6月各注射乙肝疫苗15g母亲 拉米夫定0.1/d,孕28周开始H
19、BV DNA 7.150.91降至5.05 0.85，对照组不变新生儿（1岁）HBsAg(+):治疗组 0/43，对照组5/35（14.3%) 韩忠厚等。中华内科杂志 2005，44（5）：378,拉米夫定预防母婴传播（2）,方法 新生儿：生后24小时内HBIG200u,乙肝疫苗生后24小时内，4周，24周各10g.母亲 孕期322周开始0.1/d至生后4周新生儿HBsAg(+):治疗组 10/56（18%），对照组23/59（39%）P=0.014 母亲分娩时HBV DNA(-):治疗组 55/56(98%),对照组18/59(31%) Xu WM et al. 2005,拉米夫定预防宫内感
20、染（3）,1、孕前即用拉米夫定，孕后继续应用。38例。婴儿带毒率为0。其中12对母婴在分娩前后进行HBVM检测：12名母亲分娩前HBV DNA均已阴转。8例HBeAg仍（+）。其中2例婴儿分娩时HBsAg(+),但于出生后7及12月转为阴性。12名婴儿HBV DNA 均为（-）。妊娠并发症（流产，早产，胎儿窒息，胎儿畸形）均明显低于对照组（P0.05-0.005).死胎拉米夫定组为0/38，对照组为4/59，P0.045.但作者认为无差别。 肝脏 2002，7（2）：84,拉米夫定预防宫内感染（4）,1、妊娠28周开始服用，0.1 Q.D,直至产后30日 2、分娩前后孕妇HBV-DNA由7.4
21、9 0.54下降至5.33 1.34（对照组由7.05 1.29降至6.23 3.66）3、新生儿宫内感染率：16.3%（7/43）对照组32.7%，（17/52）提示：晚期服用拉米夫定组不能完全阻断 中山医科大学学报2002，23：295,对双阳性母亲的阻断,免疫方案 例数 HBsAg(+)数/% HBV感染 持续携带 T7 T12 阻断率 阻断率30 30 30 41 5/12.20 4/11.11 85.65 86.9330 30 30+HBIGx1 44 3/6.82 3/6.82 91.98 91.9820 20 20 +HBIGx2 41 1/2.44 1/2.44 97.13 9
22、7.13 病毒性肝炎防治研究 1993：41,乙肝高危新生儿的免疫预防随访至2岁,年龄 例数 抗-HBs(+)% HBsAg(+)%（月） 1组 2组 3组 4组 1组 2组 3组 4组6或7 206 59.2 72.9 75.9 90.0 11.1 8.2 2.7 012 193 62.5 76.8 89.9 90.0 12.5 11.0 4.3 2.524 171 57.9 68.1 75.6 89.7 10.5 11.1 2.4 2.5注： 1组：10 10 10（0.1.6） 2组：20 20 20 （0.1.6） 3组：100IU(0) 20 20 20 (1.2.7) 4组：100
23、 100 （0，1/2）20 20 20 （1.2.7） 临床肝胆病杂志 1994，10：97,拉米夫定在艾滋孕妇中的应用,推荐AZT3TCNVP作为妊娠期病人的一线方案。一般原则是对妊娠前已开始HAART者不建议停止治疗；对未开始HAART者在妊娠的前3个月一般不推荐治疗。,肝癌的预防,最重要的抑制病毒复制，消除肝脏炎症。一定要定期（3-6月）检查（B超，甲胎蛋白）药物预防还再研究中，如左旋米唑,硒等,全国肝炎治疗研究中心（简介）,全国肝炎治疗研究中心组成,北大：田庚善、庄 辉、斯崇文、傅希贤、王勤环、 王贵强、徐小元、于岩岩、张 涛、曾 争北大人民医院：陶其敏、魏 来、王 豪、首都医科大学友谊医院：王宝恩、贾继东302：皇甫玉珊、陈菊梅、张玲霞、王永怡、张鸿飞地坛：崔振宇、徐道振、范小玲、郭利民、王融冰佑安：汪俊滔、郭雁宾、王竹生、常德成、 段钟平、谭永康北京军区总医院：贾克明、陈乃玲、胡大荣北京协和医院：芮静安 徐州鼓楼医院：郑文辉 芜湖市第三人民医院：罗筱莲,全国肝炎治疗研究中心宗旨,为广大临床工作者提供： 科研协作、 知识更新、 定期培训、 专家答疑、专家远程会诊等更多的服务。,全国肝炎治疗研究中心联系方式,地址：北京1716信箱 （西城区 文津街 甲13号 305医院内）邮编：100017电话：010-83085203 83085205电子邮箱： ,
