1、43 例复发性多软骨炎耳部表现并文献复习摘要：目的总结 43例复发性多软骨炎(relapsing polychondritis，RP)患者临床特征并与国内外资料比较，提高对该病的认识。方法结合文献回顾 43例 RP临床资料，重点分析 RP耳部表现及治疗。结果 44例患者男女发病比例 1.51，平均发病年龄为 40.3岁(13-72岁)，平均病程为 15个月。以耳部表现起病者 17例(39.5%)，病程中累及耳部的有 38例(88.4%)，其中耳廓软骨炎 33例(76.7%)、咽鼓管功能障碍 3例(7%)、外耳炎 6例(14%)、眩晕 4例(9.3%)、耳鸣 12例(28%)、感音性听觉丧失 7
2、例(16.3%)。所有患者均接受糖皮质激素治疗，37 例联合其他免疫抑制剂治疗，出院之前症状均有明显缓解。结论 RP主要依靠临床症状诊断，实验室及病理学检查对诊断有辅助作用。对于耳部病变者，耳科医师与风湿科医师进行共同诊治，有助于早期诊断和治疗。关键词：复发性多软骨炎；耳软骨；诊断；治疗复发性多软骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一种原因不明、反复发作的多系统疾病，自身免疫因素可能参与发病过程。1923 年Jaksch-Wartenhorst首先描述了本病并命名为“多发性软骨病”1。1960年 Pearson等人将其正式命名为“复发性多软骨炎”并沿用至今。RP主要
3、累及透明软骨和弹性软骨，表现为耳、鼻、喉、气道、关节软骨和眼睛等器官反复发作的非感染性炎症。RP 的耳部表现非常常见，它可以累及到外耳、中耳及内耳。因此，耳科医师经常面对初诊的 RP患者，这就要求耳科医师在一开始就要做出正确的诊断。本研究通过对 43名确诊 RP患者的临床资料进行分析，并结合国内外文献复习，总结我国 RP的临床特点，特别是在耳部表现，提高对该病的认识，做到早期正确诊断及合理治疗。对象和方法1研究对象 收集 2001年 1月-2010 年 10月在我院住院治疗的 RP患者资料，共 43例患者，均符合 Damiani和 Levine修订的 McAdam诊断标准1。其中男性 26例，
4、女性 17例，男女比例 1.51；平均发病年龄 40.3岁，平均发病 15个月后确诊。2方法 记录患者首发部位、病程中受累部位、实验室检查结果、并发疾病，治疗方案和随访情况，对患者耳部病变进行详细的记录。3统计学方法 对患者首发部位、病程中受累部位、异常检查结果进行统计，并计算其发生率。结 果 1临床特点及耳部表现 43 例 RP患者首发受累部位及病程中受累部位及其发生率见表 1。其中病程中只累及1个部位的有 2例(4.6%)，累及 2个部位的有 6例(13.9%)，累及 3个部位的有 12例(28%)，累及 4个部位的有 13例(30.2%)，累及 5个部位的有 7例(11.6%)，累及 6
5、个部位的有 3例(7%)，没有累及 7个及 7个以上部位的患者。43例 RP患者中双侧耳软骨均受累的 27例，左侧受累 3例，右侧受累 3例。外耳道炎患者 6例(14%)。中耳及内耳受累者中眩晕的 3例(7%)，耳鸣的 12例(28%)，7 例(16.3%)感音性听觉丧失，4 例已经发展成永久性耳聋。2并发疾病 43 例患者中有 14例合并另外一种或一种以上疾病。属自身免疫病的 7例(21.9%)，其中系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、骨关节炎各 2例，银屑病 1例。其余有 5例合并非胰岛素依赖型糖尿病，甲状腺功能亢进症和淋巴瘤各 1例。3实验室检查 血白细胞升高 19例(44.2%)，血小板升高
6、 21例(48.8%)，红细胞沉降率增快 33例(76.7%)，C 反应蛋白升高 28例(65.1%)，抗核抗体阳性者 5例(11.6%)。行完整听力学检查及前庭试验的有 16例(37.2%)，7 例检出有感音性听觉丧失，其中 3例已发展成永久性耳聋，咽鼓管功能障碍的有 3例。4 例行耳廓软骨活检，证实为耳软骨炎。4治疗 所有患者均接受糖皮质激素的治疗，强的松剂量为 30-70mg 1次/d，其中 19例较重患者接受甲强龙冲击治疗(1.2g)，并逐渐将口服激素减至 5-15mg维持治疗或停用。除 6例病情较轻患者单纯口服糖皮质激素治疗以外，其余均在应用糖皮质激素的基础上联用氨苯砜和/或 1种以
7、上免疫抑制剂治疗，其中 5例同时接受氨苯砜 50-100mg 1次/d治疗，15 例接受环磷酰胺 0.6g 1次/2 周治疗(共 4-8次)，12 例接受来氟米特 10-20mg 1次/d 治疗，6 例接受硫唑嘌呤 50-100mg 1次/d 治疗，4例接受沙利度胺 50-100mg 1次/d 治疗，1 例合并系统性红斑狼疮患者接受吗替麦考酚酯 750mg 2次/d 治疗，1 例合并强直性脊柱炎患者接受皮下注射益赛普 50mg 1次/周治疗。其中 5例因呼吸道受累严重，4 例行气管内支架置入，1 例行气管切开术。5随访 所有患者出院之前症状均有明显缓解。出院后在门诊随诊 32例，在 3个月-8
8、 年的随访中有 1死于淋巴瘤，3例死于呼吸道受累并发的呼吸衰竭，34 例耳廓软骨炎患者症状明显缓解，其中 8例在强的松减量至 5-10mg或停用后耳廓软骨炎复发，最终接受 5-15mg强的松维持治疗，病情稳定。其中以耳廓软骨炎起病患者眩晕和/或耳鸣在接受系统的强的松治疗后均有明显改善，甚至消失。7 例感音性听觉丧失患者在接受系统治疗后，听力均未见明显改善，甚至发展至耳聋。讨 论RP好发于中年人，高发年龄为 40-55岁，但儿童及老年人也可能发病。无性别发病的倾向。RP主要依靠临床诊断，而并非依据病理学证据。1976年 McAdam等人总结了 159例 RP患者临床特征，提出了 RP的诊断标准。
9、1979 年 Damiani和 Levine在 McAdam基础上对诊断标准进行了改良，以期能早期发现 RP。目前，最广泛应用的是 Damia和 Levine修订的 McAdam诊断标准。由于 RP耳部表现多种多样，而且经常作为本病的首发症状出现，当临床上碰到 RP患者时，除非非常熟悉这种少见病的临床特征，否则医生很难作出正确诊断。如果患者有耳部症状，临床医生必须积极询问其他相关的病史，否则很可能误诊。如果患者耳廓软骨炎经积极抗感染治疗无效，即使缺乏其他诊断标准，也应该怀疑为 RP，可能随后就会出现帮助确诊的其他的症状。国外有学者报道，RP 患者出现外耳道炎及咽鼓管功能障碍的比例高达 1/3，
10、很容易被忽略，造成漏诊，平均时间可达 2.9年以上。本组患者中由于大多数患者就诊于风湿科，未能行全面耳鼻咽喉科检查，故发现外耳炎及咽鼓管功能障碍的患者并不多，分别为 6例(14%)和 3例(7%)，远低于国外报道。此外，RP 引起的感音性听力丧失机制尚不清楚，推测可能与其他自身免疫病所致的听力丧失机制相似，与免疫介导有关。由于 RP患者体内可能产生自身抗体，其中可能有部分自身抗体是针对迷路结合位点的，从而导致听力丧失，支持这种理论的直接证据就是在 RP患者体内检测出抗迷路自身抗体2，Berrocal 等人报道听力丧失可能还与其他一些非特异性免疫反应有关3。类风湿关节炎患者听力丧失表现与 RP极
11、为相似，而且与病程长短明显相关4。随着疾病的进展，高频段听力受损最为常见，这可能与瞬态诱发耳声发射的振幅相关5。Bachor 等人报道677.8%(7/9)的患者会出现轻到重度的感音性听力丧失。而本研究中仅对自觉有听力下降或耳鸣、眩晕中的 15名患者进行纯音测听，并非所有患者均进行纯音测听，故发现有感音性听力下降的患者仅占 33.3%(5/15)。由于 RP患者听力丧失与病程长短明显相关，我们建议在对 RP患者进行诊治时常规行纯音测听，以便能发现那些极早期轻度听力受损但无临床症状的患者，同时给予积极治疗，或许可以延缓听力受损的发展。遗憾的是，到目前为止仍然没有确诊 RP特异性的实验室指标。抗型
12、胶原抗体产生可能是 RP发病的一个起始因子，因为很多临床资料证实在 30%的 RP患者血清中检测到抗型胶原抗体，特别是在疾病的早期，抗体滴度往往很高7。此外，可在 5-20%的患者血清中检测到抗核抗体，本研究中发现 5例(11.6%)抗核抗体阳性，其中 2例合并有系统性红斑狼疮。但这些自身抗体都不是特异性的，在其他自身免疫病和内耳疾病中也可出现。其次，与 RP相关的还有 HLA-DR4等位基因，但目前我们尚不能行此项检查，故不能明确 HLA-DR4与 RP相关性有多大。至今仍然没有发现能够提示 RP病情轻重或病程长短的特异性指标。动物模型可能对我们了解发病机制有所帮助。Taneja 等8利用型
13、胶原免疫表达 HLA-DR8的转基因小鼠，结果 85%的小鼠出现严重的多软骨炎，特别是耳廓软骨炎，临床表现和病理与重症 RP患者极为相似。而那些没有行转基因处理的小鼠则没有出现任何血清学或临床表现。其次，与其他自身免疫病并存是 RP的一大特征，本研究中11.6%(5/43)的患者并发其他自身免疫病，包括系统性红斑狼疮 2例，强直性脊柱炎 2例，银屑病 1例。此比例与国内外报道相似6,9。以上这些资料都支持 RP是一种自身免疫性疾病，而且提示我们可能存在某种 HLA亚型可以用来辅助诊断。尽管病理学发现是非特异性的，但如果临床上怀疑 RP，受累部位软骨病理切片可以帮助我们确定诊断。本研究中 6例病
14、理学证实的患者中，4 例是得到病理结果后才明确诊断的。本病目前尚无根治办法，预后取决于受累脏器及疾病本身的活动度和严重程度。在最初 McAdam等人发表的文献中报道 30%的 RP患者死于本病。近年来，随着早期诊断和治疗药物及手术的进展，本病的死亡率已经大幅下降。最近有国外学者统计，RP 患者 8年生存率可达 94%以上10。提示预后不良的的指标有：50 岁以下有鞍鼻改变、喉气管软骨受累、多关节炎、血管炎以及镜下血尿11。Bachor 等人则认为以耳部表现为主的患者可能病情要轻，预后更好一些6。目前本病的治疗观点仍以糖皮质激素和免疫抑制剂为主。由于本病发病率极低，目前尚无大样本对照试验证实治疗
15、的有效性。根据我们的经验及复习国内外多篇文献，我们认为应用糖皮质激素能够有效治疗或改善 RP的许多症状。事实上，对激素治疗有效也是本病的诊断标准之一。此外局部注射皮质激素对于改善外周关节炎也是非常有效的。在病情较重的患者中，除激素治疗以外，联合免疫抑制剂如环磷酰胺或硫唑嘌呤或来氟米特也是必要的，本研究中除 6例病情较轻患者单纯口服糖皮质激素治疗以外，其余患者均在应用糖皮质激素的基础上联用氨苯砜和/或 1种或 1种以上免疫抑制剂治疗。对于那些难治性 RP患者，近年来国外有学者报道，应用抗肿瘤坏死因子单抗(Infliximab、Adalimumab)12-13、IL-1 受体拮抗剂(Anakinr
16、a)14、IL-1 受体抗体(Tocilizumab)15等治疗后病情可有明显持续的缓解。不过，对于出现感音性听力丧失的患者看起来是不可逆的，但我们仍推荐有内耳症状的患者要尽早使用糖皮质激素治疗，因为眩晕和耳鸣的症状治疗后是可以明显改善的，或许对于那些极早期轻度听力受损但无临床症状的患者也可能有效。临床医师，尤其是耳科医师在碰到有一系列耳部症状的患者时必须要考虑到有 RP的可能，特别是反复发作的耳廓软骨炎和外耳炎的患者。如果怀疑 RP的诊断，耳科医师要积极联系风湿科医师进行会诊，明确是否存在其他系统的表现，以便对患者早期做出明确诊断并进行积极合理的、个体化治疗。参考文献1 Damiani JM
17、，Levine HL.Relapsing polychondritis-report of tencasesJ.Laryngoscope，1979，89（6 Pt 1）：929-946.2 Issing WJ，Selover D，Schulz P.Anti-labyrinthine antibodiesin a patient with relapsing polychondritisJ.Eur ArchOtorhinolaryngol，1999，256（4）：163-166.3 Berrocal JR，Ramrez-Camacho R.Sudden sensorineural hearing
18、loss：supporting the immunologic theoryJ.Ann Otol RhinolLaryngol，2002，111（11）：989-997.4 Salvinelli F，Cancilleri F，Casale M，et al.Hearing thresholds inpatients affected by rheumatoid arthritisJ.Clin Otolaryngol AlliedSci，2004，29（1）：75-79.5 Oztrk A，Yal?in S，Kaygusuz I，et al.High-frequency hearingloss a
19、nd middle ear involvement in rheumatoid arthritisJ.Am JOtolaryngol，2004，25（6）：411-417.6 Bachor E，Blevins NH，Karmody C，et al.Otologic manifestationsof relapsing polychondritis.Review of literature and report of ninecasesJ.Auris Nasus Larynx，2006，33（2）：135-141.7 Meyer O，Cyna J，Dryll A，et al.Relapsing
20、polychondritis-pathogenic role of anti-native collagen type II antibodies.Acase report with immunological and pathological studiesJ.JRheumatol，1981，8（5）：820-824.8 Taneja V，Griffiths M，Behrens M，et al.Auricular chondritisin NOD.DQ8.Abetao（Ag7-/-）transgenic mice resembles humanrelapsing polychondritis
21、J.J Clin Invest，2003，112（12）：1843-1850.9李胜光，刘湘源，黄烽.复发性多软骨炎 20例临床分析J.中华风湿病学杂志，2002，6（1）：37-39.10 Yetiser S，Inal A，Taser M，et al.Otolaryngological aspects ofrelapsing polychondritis：course and outcomeJ.Rev LaryngolOtol Rhinol（Bord） ，2001，122（3）：195-200.11 Michet CJ Jr，McKenna CH，Luthra HS，et al.Relaps
22、ingpolychondritis.Survival and predictive role of early diseasemanifestationsJ.Ann Intern Med，1986，104（1）：74-78.12 Saadoun D，Deslandre CJ，Allanore Y，et al.Sustained response toinfliximab in 2 patients with refractory relapsing polychondritisJ.J Rheumatol，2003，30（6）：1394-1395.13 Lahmer T，Knopf A，Trei
23、ber M，et al.Treatment of relapsingpolychondritis with the TNF-alpha antagonist adalimumabJ.ClinRheumatol，2010，29（11）：1331-1334.14 Vounotrypidis P，Sakellariou GT，Zisopoulos D，et al.Refractoryrelapsing polychondritis：rapid and sustained response in thetreatment with an IL-1 receptor antagonist（anakinra） J.Rheumatology（Oxford） ，2006，45（4）：491-492.15 Oliveira SAT，Diniz CC，Sztajnbok FR，et al.Tocilizumab inpediatric relapsing polychondritisJ.Clin Exp Rheumatol，2011，29（2）：423.
