1、阿伦膦酸钠药物的研究进展【摘要】目的:了解阿伦膦酸钠的研究进展。方法:通过对阿伦膦酸钠的合成方法、阿伦膦酸钠衍生物的合成研究以及其药物分析方法的阐述，得知阿伦膦酸钠药物的研究进展。结果和结论:阿伦膦酸钠药物已经取得较好的研究进展并且具有较大的研究潜力。 【关键词】阿伦膦酸;合成;药物分析 【Abstract】Objective To understand the research development of Alendronate sodium. Methods Alendronate sodiums synthetic method, Alendronate sodium derivati
2、ves synthesis research as well as its drug analysis methods elaboration for knowing the research development of Alendronate sodium. Results andConclusion Alendronate already made the good research development, and it has the big research potential. 【Keywords】 Alendronate compound pharmaceutical anal
3、ysis 阿伦膦酸钠（Alendronate sodium）是由意大利金泰利研究所（Insitituto Gentili）公司研制的第三代氨基二膦酸盐类骨吸收抑制剂，其化学名为 【4-氨基-1-羟基亚丁基】二膦酸钠。它主要用于治疗骨质疏松症和变形性骨炎。阿伦磷酸与骨内羟基磷灰石有强亲和力。能够进入骨基质羟基磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，从而能够抑制破骨细胞的的活性而发挥抗骨吸收作用。与前两代二膦酸盐类药物相比，阿伦膦酸的抗骨吸收性强，且没有骨矿化抑制作用12 。它是第一个被美国 FDA 批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物，是近年最具潜力的骨质疏松症药物。 图一 阿伦膦酸钠化学
4、结构 1 阿伦膦酸钠药物合成方法的研究进展 通过对国内外文献的了解，阿伦膦酸的合成工艺主要有以下几个路线。 1.1 以 r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以过量的三氯化磷和亚磷酸（或五氯化磷，磷酰氯）为溶剂，通过加热反应得到膦酰化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦膦酸（阿伦膦酸用 NaOH 处理后即可得到阿伦膦酸钠）3。 反应式 1 （Scheme 1） 此路线简单，但溶剂用量过大，成本过高且产率较低。 1.2 以 r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以氯苯为溶剂，通过加热反应得到膦酰化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦膦酸（阿伦膦酸用 NaOH 处理后即可得到阿伦膦酸钠）45。 1.3 以
5、 r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以甲基磺酸为溶剂，通过加热反应得到膦酰化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦膦酸（阿伦膦酸用 NaOH 处理后即可得到阿伦膦酸钠）6。此种路线克服了以上方法的缺点能够获得较高产率的阿伦膦酸钠。 1.4 以 a- 吡咯烷酮为原料，以甲基磺酸和水做溶剂，并回流。然后与三氯化磷反应，合成得到阿伦磷酸7。 2 阿伦膦酸钠衍生物合成方法的进展 由阿伦膦酸钠的分子结构可以看出此药物的分子极性很大，在生理pH 条件下电负性强，能和肠内钙及其他二价离子络合，因此口服生物利用度不高。而且阿伦膦酸盐会引起食管炎等不良反应。所以我们可以通过对阿伦膦酸的化学结构进行修饰或衍生化来提
6、高它的生物利用度，增强它的组织靶向性，减少不良反应。 2.1 侧链氨基的修饰或衍生化:将阿伦膦酸钠的侧链氨基与酰氯反应，可以合成阿伦膦酸钠的酰胺化衍生物。相比于阿伦膦酸，此衍生物由于酰胺化的作用极性降低，并且增强了对破骨细胞的组织靶向性。体外活性试验显示其具有促进骨形成和抑制骨吸收的作用8。 将阿伦膦酸钠的侧链氨基与脯氨酰-苯丙氨酸二肽进行酰胺化缩合，可以得到阿伦膦酸的前药。与阿伦膦酸相比，此前药的肠道吸收增加，解决了阿伦膦酸生物利用度低的问题。大鼠口服给药的实验结果显示，该前药的肠道吸收率和生物利用度都有一定提高9。此外，将阿伦膦酸和维生素 B6 进行缩合，可以得到一种口服吸收迅速的衍生物1
7、0。 2.2 膦酸与羟基的修饰和衍生化:将阿伦膦酸钠的膦酸基团上的羟基甲基化后，其活性实验显示该衍生物的骨亲和力及骨抑制作用均完全消失11。此外由于空间位阻的影响，阿伦膦酸钠的羟基很难与其他物质生成衍生物或者进行化学结构上的修饰。 3 阿伦膦酸钠药物分析方法的研究进展 由阿伦膦酸钠的分子结构（图一）可知，阿伦膦酸含有两个膦酸基团和一个羟基，极性强，易电离，不能在 C18 柱和反向色谱柱上保留；由于阿伦膦酸结构中也没有生色团，不能直接用常规的紫外检测器和荧光检测器。我们可以使用示差折光检测器直接进行阿伦膦酸钠的 HPLC 分析，或者是使用导电检测器进行阿伦膦酸钠离子色谱检测及间接的 UV 检测。
8、下面就详细介绍紫外检测的 HPLC 法和示差折光检测的 HPLC 法。 3.1 紫外检测的 HPLC:通过在流动相中加入紫外吸收剂或生成具有紫外吸收的阿伦膦酸钠衍生物,从而使用间接紫外检测,建立阿伦膦酸钠的紫外检测 HPLC。Rolf12等建立了阴离子柱在线衍生生成紫外吸收的物质的检测方法。该方法中二膦酸盐在酸性条件下与 Cu 2+络合后用紫外检测。该法研究了 pH 值，Cu 2+浓度，硝酸浓度对不同二膦酸盐滞留时间的影响。同时也检测了阿伦膦酸钠在线衍生物络合洗脱的滞留时间。其中阿伦膦酸的滞留能力是 0.48. 在线配位紫外检测 HPLC 是一种简单灵敏度提高色谱分离度和检测灵敏度的方法。与其
9、他方法相比，其优点如下：应用了较常用的，稳定的紫外检测方法，提高了检测灵敏度和精密度。流动相中 Cu 2+的存在使分析物得以保留，能将双膦酸盐类化合物从不同性质的组分中分离出来。此方法具有特异性，只有灵敏地检测到与 Cu 2+有较强配位能力的分析物。 美国药典提出了一种阿伦膦酸钠色谱纯度测量方法，以柠檬酸钠二水合物和无水磷酸氢二钠的水溶液作为缓冲溶液，再以该缓冲溶液与乙腈不同配比作为流动相进行梯度洗脱。 3.2 示差折光检测到 HPLC:示差折光检测器是利用组分与流动相的折射率之差进行检测。虽是通用性检测器，但只对少数类别物质的检测灵敏度高，且受环境温度影响较大。Yieng13等使用 Wate
10、rs IC-Pak HR阴离子交换柱，以硝酸为流动相示差折光检测阿伦膦酸钠。结果表明该法准确，专属性强。检测最底线比间接紫外检测最低还低。谢智远14等用阴离子交换柱，使用折光检测器检测了阿伦膦酸的含量，简化了方法，且快捷，专属性强，结果准确可靠。但唯一不足的是折光检测器的灵敏度稍差。 4 讨论 阿伦膦酸作为二十一世纪最具潜力的骨质疏松症药物已经在临床用药中显示出来良好的效果，能够有效的治疗绝经期妇女骨质疏松，也可用于变形性骨炎。但其口服生物利用度不高，与血浆蛋白结合率为 22%，并且还会出现食管炎，静脉推注时发热等不良反应。所以可以通过对阿伦膦酸钠进行结构修饰或衍生化，或者改变药物剂型的方法提
11、高药物的生物利用度，减少不良反应。 现在骨质疏松症是一个世界范围的，越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约有 2 亿人患有骨质疏松症，其发病率已跃居常见病，多发病的第七位。所以深入对阿伦膦酸钠药物的研究具有很大的意义。 参考文献 1 YATES J,PODAN G A.Alendronate and osteoporosis J.DDT,1998,3(2):6978 2 VAN BEEK E R ,COHEN L H ,LEROY I M,et al. Differentiating the mechanism of antirsorptive action of nitrogen con
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