1、防治绝经后骨质疏松症药物的临床疗效综述【关键词】 骨质疏松症 摘要：综述了近年来中西药防治绝经后骨质疏松症(PMOP)的临床研究概况。现代医学用于防治 PMOP的药物有雌激素、选择性雌激素受体调节剂、钙剂、维生素 D、双磷酸盐、降钙素及氟化物、甲状旁腺激素、生长激素和胰岛素样生长因子等。以上药物对减少骨丢失和骨折有效，但长期应用其安全性尚需进一步验证。近年来中医以补肾健脾、活血化瘀等法治疗本病，已有较好的疗效报道。但目前尚缺乏设计严谨和以骨折为观测终点的中医临床研究。按循证医学的要求和方法开展大样本随机双盲安慰剂对照试验，验证中药治疗绝经后骨质疏松症的疗效并阐明其机制，最终开发出安全有效的中药
2、新药是今后的努力方向。 关键词：骨质疏松，绝经后治疗；骨质疏松，绝经后中药疗法；综述，指导性 骨质疏松症是以骨量减少及骨微结构退化，导致骨脆性和骨折危险性增加为特征的全身性骨骼疾病。妇女绝经后因卵巢功能下降、雌激素不足、骨丢失增加而引起的骨质疏松称为绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)。由于妇女的骨峰值较男性低；同时妇女在绝经后骨丢失明显加速，停经 1520 年的妇女有可能丢失其全身骨骼总量的 30%；因此绝经妇女很容易患 PMOP。骨质疏松症最严重的后果是发生骨折。患者的生存质量明显下降，额外死亡率明显增加。 防治绝经后骨质疏松症是近 10年来
3、医学领域的研究热点。现代医学用于绝经后骨质疏松症的防治药物主要有骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两类。骨吸收抑制剂包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂、钙剂、维生素 D、双磷酸盐、降钙素、维生素 K及植物雌激素等。骨形成促进剂包括氟化物、甲状旁腺激素、生长激素与胰岛素样生长因子等。其中有些药物可能同时具有抑制骨吸收和促进骨形成的作用。一些初步的临床观察提示，中药治疗该病的疗效较好。现综述如下。 1 现代医学防治 PMOP的概况 11 雌激素(estrogen) 绝经后妇女继发于卵巢功能丧失的骨丢失加速是引起骨质疏松性骨折公认的主要因素。因此，多年来一直以雌激素替代疗法(HRT)作为 PMOP的首选疗法
4、。 临床研究表明，HRT 用于有临床症状的 PMOP妇女，可使骨折发生率明显下降。由于桡骨和脊椎骨折多发生在绝经早期，而髋部骨折多发生于后期，雌激素对桡骨和脊椎骨折发生率的影响比对髋部骨折的影响更容易显现。大多数研究都表明雌激素治疗的妇女中 Colles骨折和脊椎骨折发生率下降。采用病例对照研究和队列研究观察雌激素对髋部骨折的影响，结果显示雌激素能降低骨折危险性 20 。 一项长达 15年的前瞻性研究表明，在绝经后 34 年内服用雌激素者其骨量有所增加，而在停经后 6年才开始服用者则无此效果2 。另外一项 10年的长期研究显示，绝经后开始服用雌激素的妇女，掌骨骨密度增加，然而绝经 3年后才服用
5、雌激素则骨密度无明显变化。也有其他证据表明雌激素在绝经后各个时期均可防止骨质疏松3 。最近 1个为期 3年的前瞻性临床研究表明，外用雌二醇胶 075*!mg/d或 15*!mg/d可以有效预防停经 15 年的中国妇女的早期 PMOP及缓解绝经引起的症状4 。 雌激素治疗 PMOP的作用机理还不清楚。一般认为雌激素只能抑制骨吸收。Petal5等报告 10名使用 HRT(雌二醇 2*!mg/d、孕酮 5*!mg/d联合连续服用)的绝经妇女采用四环素标记后髂骨穿刺活检进行骨组织形态计量学的研究，结果表明雌激素对骨形成参数无影响。但 Khastgir等6最近对 HRT治疗 6年后的绝经妇女经髂骨穿刺活
6、检进行骨组织形态学研究，结果表明雌激素可能也促进骨形成。造成研究结果差异的原因可能与研究对象和研究方法不同有关。 雌激素对许多妇女有副作用，包括子宫出血、乳房胀痛、子宫良性肿瘤以及水液潴留等。特别是增加子宫内膜癌和乳腺癌的危险性。2002年 7月美国国立卫生研究院的心、肺和血液研究所宣布，一项名为妇女健康初始行动(Women Health Initiative,WHI)的临床试验被提前终止，原因是在健康绝经后妇女中使用雌激素和孕激素后乳腺癌的发病相对风险增加，且无总体益处7 。该事件将使医学界重新思考和评价 HRT对PMOP妇女的利与弊8 。 12 选择性雌激素受体调节剂(selective
7、estrogen receptor modulators,SERMs) SERMs 是一类防治 PMOP的新药，包括他莫西芬(tamoxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)和屈洛昔芬(droloxifene)等。它们的药理作用有以下几个方面：(1)能与雌激素受体结合；(2)体外拮抗雌激素诱发的 MCF7细胞的增殖；(3)在细胞培养中刺激转移生长因子 TGF3 基因的表达；(4)抑制雌二醇对成年大鼠子宫的作用；(5)显著降低血胆固醇；(6)对去卵巢大鼠的骨骼有保护作用9 。这类药物对不同的组织可表现为雌激素拮抗或增强的相反效应。SERMs 具有选择性药理作用的确切机制还不明了。Unfk
8、in 等报道了连续 1年使用雷洛昔芬 60*!mg/d或120*!mg/d的随机双盲研究。病人对雷洛昔芬的耐受良好，血脂下降，无乳房及子宫刺激现象。尽管从该研究看其对骨密度的影响不如雌激素，但总体上对骨还是有益的。另有综述指出尽管雷洛昔芬能增加腰椎、全髋及全身的骨密度，但其疗效不如雌激素和阿仑磷酸盐 。最近一项长达 4年的研究表明雷洛昔芬 60*!mg/d及 120*!mg/d可以降低 PMOP妇女脊椎骨折的累积风险，但对脊椎以外部位的骨折风险影响不明显2 。长期使用雷洛昔芬对心血管疾病、认知力和记忆力、乳癌及子宫内膜癌发生率的影响的数据尚缺乏。有研究显示通过测定绝经妇女的雌二醇水平可筛选出乳
9、腺癌的高危病人，雷洛昔芬对此类病人有诊断价值3 。面部潮红是雷洛昔芬常见的副作用。 1 3 钙(calcium) 钙是骨质矿化的重要物质基础。Devine 和 Prince在一项长达 4年的研究中探讨了补钙对绝经妇女骨密度的影响。结果表明补钙能显著减少老年绝经妇女踝及髋部的骨丢失4 。钙剂在防治骨质疏松中的疗效与受试对象日常钙摄入量的高低有很大关系。由于亚洲很多地区普遍存在钙的摄入量不足，因此在这些地区进一步研究钙剂的作用有特别的意义。 钙剂的副作用较小，从目前的证据来看，大多数 PMOP妇女在膳食中补充钙或钙剂与 HRT合用并不会显著增加形成草酸钙结石的风险5 。但某些钙制剂有可能影响锌、铁
10、或其他微量元素的吸收。因此很有必要进一步研究以确定钙与其他营养因素之间的相互作用。 14 维生素 D(vitamin D,VitD) 肠道钙吸收是体内钙平衡的重要一环。适量的 VitD对肠道钙吸收必不可少。因此，VitD 很自然成为治疗骨质疏松的备选药物。最新的研究表明 VitD(calcitriol)与 HRT合用，对全身和髋关节骨密度的疗效优于单用 HRT的疗效6 。 15 双磷酸盐(bisphosphonate) 多种双磷酸盐类药物中阿仑磷酸盐(alendronate)的应用和研究较多。在一项有 2*!027名绝经妇女参加的随访 36个月的临床研究中，阿仑磷酸盐初始剂量为 5*!mg/d
11、，第 24个月时增加 10*!mg/d。结果表明阿仑磷酸盐可显著改善绝经妇女的骨形态学指标和临床症状，并降低一些部位的骨折发生率17 。在另一项有 4*!432名绝经后骨密度下降妇女参加的为期 4年的随机双盲安慰剂对照研究中，阿仑磷酸盐能降低发生脊椎骨折和髋关节骨折的人数8 。临床剂量一般为 5*!mg/d。 最近的研究表明阿仑磷酸盐 35*!mg，每周 1次的耐受性良好，且服用方便，其疗效与 5*!mg/d剂量的疗效相似9 。据报道双磷酸盐类药物的副作用有胃肠不适、烧心感、呕吐恶心、口腔溃疡、食道炎、食道溃疡、肝炎、结膜炎、葡萄膜炎、静脉给药时出现局部刺激、轻度血栓性静脉炎等。此外血循环中的
12、双磷酸盐钙复合物有可能诱发肾脏毒性。也有研究报道出现肌肉疼痛、淋巴细胞下降、C 反应蛋白上升、皮肤过敏、腹膜和心包膜刺激反应等不良反应20 。 16 氟化物(fluoride) 与其他微量元素相似，氟对机体的作用也有两面性。摄入不足可致生长与发育缓慢；而长期大量摄入可导致骨骼硬化。有人以 Meta分析法评估了氟化物对骨丢失、脊椎和其他部位骨折的影响，以及氟化物副作用的临床研究。结果表明氟化物可以使腰椎骨密度提高，但并不减少脊椎骨折的发生。加大剂量对骨折的发生率也无影响，却可增加脊椎外其他部位的骨折风险以及加重其胃肠道副作用2 。有鉴于此，使用氟化物应控制在低剂量，且最好先用或同时合用骨吸收抑制
13、剂22 。 17 降钙素(calcitonin) 临床研究表明降钙素可缓解骨质疏松骨折的疼痛。在用药 1周或更短的时间内即可产生疗效。其镇痛机理尚不清楚，有可能为经受体介导的直接作用，也有可能为内啡肽介导的间接作用23 。一项为期 5年的临床研究表明降钙素可改善骨质疏松病人的骨密度、降低骨转换率、减少新骨折的发生24 。 长期使用降钙素治疗骨质疏松有可能产生降钙素抗体，或由于肾脏的降钙素受体下调而影响疗效。降钙素的副作用除了其喷鼻剂引起的鼻塞、刺激性鼻炎、鼻出血及嗅觉丧失外，还有面部潮红、多尿、尿急、头痛和呕吐等。这些副作用有些停药后可以逐渐消失；有些可致治疗中断。由于该药价格昂贵且需注射给药
14、，它的临床应用受到限制。 18 甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH) 研究表明 PTH在治疗骨质疏松方面有良好运用前景。PTH 通过增加 I型胰岛素样生长因子(IGFI)的转录而加强骨局部 IGFI的合成，这一作用可部分介导 PTH在骨上的同化作用。PTH 能刺激生长激素IGF轴，调节转移生长因子 TGF ，以及可激活成骨细胞产生前列腺素。一项旨在比较重组人甲状旁腺素多肽片段(rhPTH 1)和阿仑磷酸盐的随机双盲临床研究表明，rhPTH 134作为一种骨形成促进药物可以增加多个部位的骨密度并减少骨折。其疗效优于阿仑磷酸盐25 。尽管 PTH制剂在治疗 PMOP方面有
15、相当的优势，但费用昂贵且需注射给药是其不便之处。 19 生长激素(growth hormone,GH)与 I型胰岛素样生长因子(insulinlike growth factor I,IGFI) 生长激素可通过促进肠道钙吸引以增加骨量，同时可通过刺激成骨细胞而刺激骨重建。一项为期 3年(随防 5年)的临床研究证明，在使用HRT、钙剂和 VitD的基础上，重组人生长激素(rhGH)可以增加 PMOP妇女的骨矿含量。作者认为在骨质疏松的治疗中 GH可以作为一种促进合成代谢的药物来使用26 。 研究表明 PMOP妇女血 IGF-I水平与其骨密度密切相关，且能反映骨的质量27 。但绝经后妇女使用重组人
16、胰岛素样生长因子(rhIGF-I)后其骨代谢指标变化的报道很少。Ebeling28报道 IGF-I治疗可使血 I型胶原羟基末端肽(ICTP)、骨钙素及尿去氧吡啶交联显著下降，且呈现量效关系。在低剂量时(30*!gkg-1d-1 和60*!gkg-1d-1)时副作用较少，然而 ICTP的变化也较小；较高剂量(120*!gkg-1d-1 和180*!gkg-1d-1)时可出现水肿、体重增加、心动过速及腮部不适等副作用。 110 维生素 K(vitamin K,VitK) 女性 VitK摄入不足时发生髋关节骨折的风险增高29 。已知 VitK除了参与骨钙素的羧化之外，还调节钙的内稳态、前列腺素 E2
17、和白介素-6的产生；同时也能抑制破骨细胞。最近有临床研究探讨 VitK2与其他抗骨质疏松药合用的疗效。Hidaka 等30的研究表明 VitK2与 HRT合用对骨密度的改善较单用 HRT明显。Ushiroyama31等的研究则显示生理剂量的 VitK2和 VitD3合用可以增加 PMOP妇女的脊椎骨量。 111 植物雌激素(phytoestrogen) 植物雌激素是指某些能结合并激活哺乳类动物及人类的雌激素受体，从而具有雌激素样和/或抗雌激素活性的植物成分。已知的植物雌激素化学分子包括：黄酮(flavones)、异黄酮(isoflavones)、二氢黄酮(flavanones)、黄酮醇(fla
18、vonols)、香豆素(coumestans)、木脂素(lignans)等32 。一项为期 2年有 111位患者参与完成的多中心盲法研究提示，患脊椎骨折的老年妇女使用 Ipriflavone(200*#mg，3 次/d)，可以使骨转换率和脊椎骨折发生率明显下降。Ipriflavone 的主要副作用是胃肠刺激33 。Morabito 等人的随机双盲安慰剂对照研究确认，5，7，45-三羟(基)异黄酮(genistein,54*!mg/d)可抑制骨吸收和增加骨形成34 。 2 中药防治 POMP的概况 中医学认为 POMP的病因病机为肾虚精亏，其病位在骨，所涉及脏腑为肾，与脾胃关系密切。其病性为本虚
19、标实，虚实相兼，以肾脾两虚、骨枯髓弱为本，气血不行、痹阻经络为标。临床辨证以肾虚为主，兼见脾虚、血瘀等其他证型，因此多采用补肾健脾、活血化瘀等法治疗本病。初步的临床观察发现，应用传统中药方剂，如六味地黄汤、防己黄芪汤、右归饮、右归丸、十全大补汤等进行加减，对 POMP具有防治作用。近年来还有一些临床研究观察了中药验方和单方及其制剂的疗效。如补肾益骨膏、骨伟丹、骨疏康冲剂、补骨脂汤、滋肾方等。使用较多的中药有熟地黄、淫羊藿、补骨脂、菟丝子、巴戟天、骨碎补、锁阳、鹿角胶、蛇床子、杜仲、刺五加、枸杞子、肉苁蓉、紫河车、何首乌、淮牛膝、龙骨、牡蛎、黄芪、党参、当归、丹参等35-40 。 3 结语 综上
20、所述，目前现代医学用于治防 PMOP的药物虽有疗效，但多有不同程度的副作用；一些新药的价格又十分昂贵。由于 PMOP的患者均为高龄人群，而防治 PMOP是一个长期的过程，患者需要长期用药。因此，从中医药中寻找安全有效的天然药物是一项很有意义的工作。初步的临床研究已经显示了中医药治疗 PMOP的特有优势。 目前中医药治疗 PMOP临床研究尚不多。缺乏设计严谨的以骨折为观测终点的临床研究报道。研究报道的样本量偏小，观察周期较短，因而影响了结论的说服力。按循证医学的要求和方法研究中医药治疗 PMOP的疗效；开展大样本的随机双盲安慰剂对照试验；采用现代科学技术对骨密度、骨折率、骨矿代谢指标、临床症状、
21、生存质量等进行综合评估；进一步阐明中药治疗 PMOP的药理机制；最终开发出安全有效的中药新药是今后的努力方向。 参考文献： 1Maxim P,Ettinger B,Spitalny G M.Fracture protection provided by longterm estorgen treatmentJ.Osteoporos Int,1995,5：23. 2Lindsay R,Hart D M,Forrest C,et al.Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomized womenJ.The Lancet,1980,2:1151
22、. Christiansen C.Prevention and treatment of osteoporosis with hormone replacement therapy Int J Fertil Menopausal Stud,1993,8(Suppl 1):45. Sun A,Lin S,Yu W,et al.Percutaneous estrogen in prevention of early postmenopausal bone loss in Chinese women Chin Med J(Engl),2002,115(12):1790. Patel S,Pazianas M,Tobias J,et al.Early effects of hormone replacement therapy on bone Bone,1999,24(3):245. Khastgir G,Studd J,Holland N,et al.Anabolic effect of estrogen replacement on bone in postmenopausal women with
