1、非特异性精神发育迟滞的遗传异质性 关键字： 遗传异质性 精神发育迟滞(mental retardationMR)又称为智力低下，按临床体征可分为非特异性精神发育迟滞(non-specific mental retardationNSMR)和智力低下伴发畸形两类。NSMR 是指患者只是单纯性智力低下，不伴有临床上其它畸形。目前国外主要采用反向遗传学的方法来探讨 NSMR的发病机理，但仅对非特异性 X连锁智力低下进行过分析1-3 ，国内许多学者从 NSMR的患病程度进行分析4，5 ，认为NSMR具有广泛的遗传异质性，但患病程度(重度、中度和轻度)是根据测定智商(IQ)的得分而进行分类的。由于测定
2、IQ的标准不同，环境条件的不同，很难进行准确地分型。因此，我们从父母婚配型的角度探讨 NSMR的遗传方式，不仅为探讨 NSMR的发病机理提供理论依据，而且为临床诊断和临床遗传咨询提供理论参考。 1 对象和方法 1.1 对象 根据 1985年 WHO对 MR的定义说明及临床诊断标准，研究对象是出生以后无其他诱因的 MR病例，排除各种体征畸形，而仅是单纯性的智力低下。 1.2 方法 1.2.1 调查方法 分初筛和复查两步进行。(1)初筛：经过统一培训的乡村医生或妇幼保健人员对其所在村或街道按户口逐户查访，填写初筛表。(2)复查：经过专门培训的各科医生组成综合调查组，检查每个初筛患者，绘出系谱。必要
3、时做辅助检查，明确诊断。 1.2.2 遗传分析 根据患者父母婚配型将调查的家系分为 3种类型：UU型(父母双方表型均正常)，UA 型(父母中有一方是患者)，AA 型(父母双方均是患者)；其中 UU多发家庭是指同胞中有两个或更多的患者。 1.2.3 分析方法 (1)分离分析：采用 Morton6介绍的不完全确认条件下的分离分析模型进行假设检验及最大似然值估计。采用山东医科大学遗传教研室编制的计算机程序，在微机上操作运算。(2)Finney 法7：对完全确认各种婚配型(UA，AA)子代进行分离比估计，同时将不完全确认条件下的 UA与完全确认条件下的 UA型进行比较，u 检验。(3)遗传率计算：采用
4、 Falconer法估计多基因遗传的遗传率。 2 结果 2.1 分离分析 对 157个 NSMR的家系通过不完全确认获得 232个核心家系，共计患者 271例，其中男性 142例，女性 129例，男女之比为 1.101，2 检验，P0.05，男女之间差异无显著性。 2.1.1 确认概率()值估计 根据 NSMR的患者(r)和先证者(a)的分布(表 1)，计算确认概率 =0.895。 2.1.2 不同婚配型分离比(p)估计 根据 NSMR各婚配型的同胞数(s)及患者数(r)的分布(表 2)，在 IBM计算机中用分离分析程序进行分析，结果见表 3。其中 AA婚配型家系较少，不作分析。 2.2 完全
5、确认资料的分离比估计 用完全确认法获得 75个 NSMR核心家系，共有患者 79例，其中男性 42例，女性 37例，男女之比为1.141，2 检验，P0.05，男女间差异无显著性。根据完全确认条件下 NSMR的同胞数(s)及患者数(r)的分布(表 4)，当 =1 时，用 Finney法计算出 UA婚配型的分离比 p=0.3348。 2.3 遗传率 按 Falconer法计算 NSMR的一级亲属和二级亲属的遗传率分别为 89.4%4.4%，73.610.95%，加权法得平均遗传率 87.2%4.1%。 3 讨论 3.1 UU 婚配型 3.1.1 分离分析结果(表 3)表明，UU 多发家庭，当 p
6、=0.25时，2P=2.2628接受常染色体隐性遗传；UU 总体婚配型，设 p=0.25x=0.54时，2P=0.26452X=0接受常染色体隐性遗传，并有散发病例存在，但 p、x 的最大似然估计值是 p=0.19，x=0.46，此时分离比偏低，可能是由于有较多的散发病例存在，同时可能存在有多基因的主基因效应。 3.1.2 多基因遗传分析 一般认为人的智能属多基因控制的数量性状，智商 70以下的即为精神发育迟滞(MR)，人群中大约有 1.5%智力低下是由变异的极端型造成的，即由基因组合不良所致，又称为极端变异型，也就是说智能属于多基因遗传。由于 NSMR的一级、二级亲属的遗传率分别为 89.4
7、%4.4%、73.4%10.95%，平均遗传率为 87.2%4.1%。表明NSMR的 UU婚配型可能又符合多基因遗传。 综上所述，UU 婚配型的 NSMR既有常染色体隐性遗传，又有多基因的主基因效应，其遗传率的分析与许多研究结果基本一致8，9 。 3.2 UA 婚配型 3.2.1 分 4离分析 在不完全确认条件下(表 3)，UA 婚配型，设p=0.50x=0时2p=8.0627，2p=21.2785，不接受分离比 p=0.50的假设，但最大似然估计值 p=0.32，x=02P=0.06832X=0.6006，接受常染色体显性遗传，不完全外显，外显率为 64%，无散发病例。 3.2.2 完全确认
8、条件下，利用 Finney法计算 NSMR的 UA婚配型的最佳分离比为 p=0.3348支持常染色体显性遗传、不完全外显，外显率为 0.6696。 将 UA婚配型的两种不同的确认方法分析结果进行比较，即不完全确认条件下，p=0.32完全确认条件下，p=0.3348，两者经 u检验，uP=0.2667P0.05，两种确认方法间差异无显著性，进一步说明 NSMR的 UA婚配型符合常染色体显性遗传、不完全外显。 总之，NSMR 的 UU多发家庭符合常染色体隐性遗传，UU 总体婚配型属于常染色体隐性遗传，同时可能又伴有多基因的主基因效应，由于本研究的手段有限，无法将两者分开，有待于进一步分析。而 UA婚配型符合常染色体显性遗传、不完全外显。
