1、黑升麻治疗妇女围绝经期综合征的临床研究作者：奚玮玮 李铭源 王宁生 宓穗卿 王一涛 【摘要】 目的对黑升麻治疗围绝经期综合征的临床试验进行综述。方法利用国外权威数据库，查找相关的黑升麻临床试验的文献，并对其进行分析。结果研究表明黑升麻能较好地缓解围绝经期的症状。结论黑升麻是治疗围绝经期综合征的具有潜力的药物。 【关键词】 黑升麻； 围绝经期综合征； 潮热Abstract:ObjectiveBlack cohosh(Cimicifuga racemosa) is a native herb to North America. The root and rhizome of the herb ar
2、e widely used in the treatment of menopausal symptoms. And many clinical trials had studied the effective of black cohosh in treating hot flashes in menopausal women. While the review of the clinical trials of black cohosh hasnt been reported in China,in this paper, the efficacy of black cohosh in c
3、linical trials for relief menopausal symptoms was eviewed. Methods The literatures about clinical trials of black cohosh for the treatment of menopausal symptoms were collected using the foreign authoritative databases. ResultsBlack cohosh shows the safety and efficacy for relief of menopausal sympt
4、oms. ConclusionThe black cohosh will be a potential botanical drug for the treatment of menopausal symptoms.Key words:Black cohosh; Menopausal symptoms; Hot flash绝经期妇女长期应用激素替代疗法治疗围绝经期综合征的弊端引起了人们的广泛关注，雌孕激素联合治疗带来的风险超过了它所带来的益处1 ，多数妇女转向使用植物药的自然疗法2 。植物药物在治疗围绝经期综合征起了一定的作用，其中以黑升麻提取物的研究最多。黑升麻，又称总状类叶升麻（原名总状升
5、麻） ，毛茛科植物，原产于北美东部，最早被北美原住居民用来治疗多种疾病，尤其是妇科疾病3 。黑升麻提倡作为激素替代疗法的一种选择，在美国，医生使用黑升麻的提取物治疗围绝经期妇女的潮热和其它症状已有一百多年4 。从 18201926 年，黑升麻是美国药典载入的药用植物。在欧洲，黑升麻是作为激素替代疗法的自然选择疗法，治疗妇产科疾病已有 50 年5 。以循证医学为指导，研究黑升麻安全性和有效性的临床试验为黑升麻治疗围绝经期症状提供了依据，使人们更好地应用黑升麻，从而充分地发挥其临床疗效。1 黑升麻的作用机制黑升麻的化学成分有萜烯糖苷、芳香酸、黄酮、升麻苷、升麻醇等。先前推测黑升麻有雌激素样活性，但
6、是最近的研究显示其对血清的激素水平没有影响6 ，而且黑升麻提取物对子宫和阴道没有雌激素作用7 。Liske 等8进行的临床试验表明黑升麻确实能改善围绝经期症状，但是没有显示出雌激素样作用。最近的数据表明黑升麻作用于 5羟色胺受体，这可能是缓解潮热症状和改善情绪的作用机制910 。2 黑升麻的临床研究多数黑升麻的研究是德国从 1940 年开始的。德国卫生署证实服用黑升麻 40 mg/d，6 个月能缓解绝经期症状。德国 E 委员会亦证实了40200 mg/d 的黑升麻可用于治疗绝经期症状。最近推荐使用 4080 mg/d，至少使用 412 周能起到治疗的作用4 。美国妇产科学院在缓解围绝经期症状植
7、物药品的使用指南中指出，含有黑升麻提取物的药品可以连续使用 6 个月，尤其是应用于缓解睡眠障碍、情绪障碍和潮热11 。应用最广泛、研究最多的黑升麻根茎提取物药品是由德国生产的Remifemin。每片 Remifemin（20 mg）中含有 1 mg 三萜皂苷（黑升麻活性成分） 12 。通常用量为 2 片/次，2 次/d，一般 48 周可产生明显效果。黑升麻的临床试验常使用两个指标：每周潮热的权重分数和Kupperman Menopause Index 即 KI 值，采用 Kupperman 评分和 Hamilton 焦虑评估等国际通用标准进行试验结果的统计评估，通过比较试验前后指标的变化来评价
8、围绝经期症状的改善程度。Liske 等8进行了 6 个月的随机、双盲、对照的临床试验，152名围绝经期和绝经后期妇女参加试验，比较黑升麻提取物标准剂量 39 mg/d 和高剂量 127.3 mg/d 的疗效。两星期后，两组 KI 值降低，两组有相似的治疗作用和安全性，对促黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的水平没有影响，结果提示黑升麻提取物确实改善了绝经期的潮热等症状，没有显示出黑升麻具有雌激素样作用。6 个月的临床试验结果表明标准剂量和高剂量的疗效没有显著性区别。潮热是乳腺癌患者使用 Tamoxifen 辅助治疗后最显著的副作用，Gerardo 等13在 136 名乳腺癌患者进行了 12
9、 个月的临床试验，单纯使用 Tamoxifen 治疗的患者有 73.9%出现潮热症状，而使用黑升麻提取物与 Tamoxifen 联合治疗后，联合治疗组的患者只有 24.4%出现潮热的症状，近 50%的联合治疗组的妇女的潮热症状消失，两组有显著差异（P0.01） 。黑升麻提取物能令人满意地减少潮热症状出现的次数和频率。Jacobson 等14通过随机、双盲、安慰剂对照的实验，评价了黑升麻专利药对 85 名乳腺癌患者的效果。42 名患者服用黑升麻40mg/d，43 名患者服用安慰剂两个月，69 名妇女参与了试验的全部过程。治疗组和安慰剂组都能明显地降低潮热的次数和频率，两组的差别没有统计学意义。黑
10、升麻组能减少汗出的症状，并具有统计学意义。治疗组和安慰剂组在促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）的水平的改变没有差别。这项研究的主要局限性在于中途退出研究的患者比率大（19）和较短的治疗时间。Osmers 等15研究了一项 304 名围绝经期综合症的妇女参加的12 周的随机、安慰剂对照试验，黑升麻治疗组剂量 40 mg/d，黑升麻在缓解围绝经期症状确实有效。Frei-Kleiner 等16进行了为期 12 周的122 名绝经期妇女参加的随机、安慰剂对照试验，黑升麻治疗组剂量 42 mg/d，发现黑升麻组与安慰剂没有区别，但是在 KI 值20 的妇女中，黑升麻组能显著地缓解围绝经期症状，显著
11、地降低 KI 值。Wuttke 等17研究了 62 名绝经后期妇女参加的随机、安慰剂对照试验，黑升麻 220 mg/d，结合雌激素 0.6 mg/d，3 个月后发现黑升麻组能显著地缓解症状，并与结合雌激素效果相当。Wuttke 等18进行了 95 名绝经后期妇女参加的随机、安慰剂对照试验，结果表明黑升麻与结合雌激素在缓解围绝经期症状的效果相当。Nappi 等19进行了 64 名绝经后期妇女参加的3 个月的随机对照试验，黑升麻治疗组剂量 40 mg/d，雌激素组是经皮雌激素每 7 天 25 mg，结果表明黑升麻组和雌激素组都能显著地降低每天潮热发生的次数和缓解血管舒缩功能的征状(P0.001)；
12、在不愿接受常规激素治疗的围绝经期综合征妇女，黑升麻可能作为低剂量雌激素的有效替代。Raus K 等20首次证实了黑升麻提取物对子宫内膜的安全性，研究了 375 名绝经后期妇女参加的 52 周的临床试验，黑升麻剂量 220 mg/d，黑升麻治疗后潮热症状减少了 70，黑升麻对子宫内膜、乳腺、血液凝固因子和肝药酶没有影响。Vermes 等21研究了 2016 名匈牙利妇女参加的开放式试验，黑升麻治疗 12 周后 KI 值平均降低了17.64(P0.001)，潮热分数降低了 6.31。Remifemin 的疗效也首次在对亚洲妇女进行的临床研究中得到证实。在中国 3 个城市的 5 个临床研究中心进行的
13、为期 3 个月的随机、双盲对照试验，证实了其疗效和替勃龙（tibolone）相当，且安全性优于替勃龙（tibolone） 。证明 Remifemin 是治疗围绝经期综合症的很好的选择药物22 。3 黑升麻的副作用在正常剂量下使用黑升麻 6 个月，没有发现明显的副作用。黑升麻的最常见的副作用是胃部不适，但是随着时间的延续会减退。大剂量使用可能引起头痛、呕吐、头晕。孕妇和哺乳期妇女禁止使用主要是因为缺少对胎儿和新生儿的安全性数据。现在还没有关于黑升麻与药物相互作用的报道，但是有关于妇女服用黑升麻引起肝脏衰竭的报道23 。美国国立卫生研究院（NIH）发表了黑升麻临床试验的安全性的结果，他们认为目前还
14、不确定黑升麻具有肝毒性的生物学可能，并建议在黑升麻的临床研究中监控肝脏的功能24 。根据现有的证据还不能说黑升麻可引起肝脏毒性的原因25,26 。最近 Davis 医生关于黑升麻能增加肿瘤转移的报道引起了广泛关注，同时 Davis 医生的一项研究显示黑升麻能增加小鼠乳腺癌的发病率27 。但是还没有和其相关的综述或能说明其机制的文章发表，而且研究者强调这项研究的组织学分析还未完成。对乳腺癌细胞的体外研究和体内研究数据也没有显示黑升麻有刺激雌激素依赖的乳腺肿瘤的作用4,6,28,29 。4 展望黑升麻提取物能较好地缓解围绝经期症状，并能减少雌激素替代疗法所产生的副作用，其机理为改善血管舒缩功能紊乱
15、和稳定情绪。目前的研究证明，至少 6 个月的连续使用黑升麻治疗是安全的，随着临床研究的进一步深入，黑升麻也许能更长时间地使用，因此黑升麻将是较好地可应用于围绝经期综合征治疗的药物。多数植物草药在使用的过程中缺少相应的临床依据，以循证医学为基础，黑升麻的临床试验为黑升麻在治疗妇女围绝经期综合征提供了依据，并为植物草药的临床研究提供了可借鉴的经验。相信不久的将来，中国传统中医药的临床疗效也会在循证医学的指导下被不断地证实，得到更多人的接受，并发挥中华瑰宝的作用，为人类的健康做出贡献。致谢：感谢广东省科技厅“粤澳科技合作项目”的资助。感谢李绍平教授和张庆文教授的指导！【参考文献】1 Writing
16、group for the womens health initiative investigators, Risks and benefits of estrogen plus progestin in heathy postmenopausal womenJ.JAMA, 2002,288(3): 321.2 Keenan NL,Mark S, Fuqh-Berman A,et al.Severity of menopausal symptoms and use of both conventional and complementary/alternative therapiesJ.Men
17、opause. 2003,10(6):507.3 Foster S. Black cohosh: Cimicifuga racemosa: a literature reviewJ. HerbalGram, 1999, 45:35.4 Zierau O, Bodinet C, Kolba S, et al. Antiestrogenic activities of Cimicifuga racemosa extractsJ.J Steroid Biochem Mol Biol, 2002,80(1):125.5 McKenna DJ, Jones K, Humphrey S, Hughes K
18、: Black cohosh: efficacy, safety, and use in clinical and preclinical applicationJ.Altern Ther Health Med, 2001, 7(3):93.6 Dog TL, Powell KL, Weisman SM. Critical evaluation of the safety of Cimicifuga racemosa in menopause symptom reliefJ.Menopause, 2003,10:299.7 Georg K, Thomas N, Zierau O, et al.
19、No estrogen-like effects of an isopropanolic extract of Rhizoma Cimicifugae racemosae on uterus and vena cava of rats after 17 day treatmentJ.J Steroid Biochemistry Molecular Biology,2005,97:271.8 Liske E, Hanggi W, Henneickevon Zepelin HH, et al. Physiological investigation of a unique extract of b
20、lack cohosh (Cimicifuga racemosae rhizoma): A 6month Clinical Study Demonstrates No Systemic Estrogenic EffectJ.J Womens Health GenderBased Med, 2002,11(2):163.9 Burdette JE, Liu J, Chen SN, et al. Black cohosh acts as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptorJ.J Agric
21、 Food Chem, 2003, 51:5661.10 Mahady G.B. Is black cohosh estrogenic? J.Nutr Rev, 2003,61(5):183.11 ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for ObstetricianGynecologists. Use of botanicals for management of menopausal symptomsJ.Obstet Gynecol, 2001, 97(6):1.12 Benjamin Kligler,Black co
22、hosh.Complementary and alternative Medicine, 2003,68(1):114.13 Gerardo HM, Salvatore P. Cimicifuga racemosa for the treatment of hot flushes in women surviving breast cancerJ.Maturitas, 2003,44(1):59.14 Jacobson JS, Troxel AB, Evans J, et al. Randomized trial of black cohosh for the treatment of hot
23、 flashes among women with a history of breast cancerJ.J Clin Oncol, 2001, 19:2739.15 Osmers R, Friede M, Liske E, et al. Efficacy and safety of isopropanolic black cohosh extract for climacteric symptomsJ.Obstet Gynecol, 2005, 105:1074.16 S FreiKleiner, W Schaffner, VW Rahlfs, et al. Cimicifuga race
24、mosa dried ethanolic extract in menopausal disorders: a doubleblind placebocontrolled clinical trialJ. Maturitas, 2005, 51:397.17 Wuttke W, SeidlovaWuttke D, Gorkow C. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a doubleblind placebocontrolled study: effects on menopause symptoms
25、 and bone markersJ.Maturitas, 2003, 44 supp1: 67.18 Wuttke W, Raus K, Gorkow C. Efficacy and tolerability of the black cohosh (Actea racemosa) ethanolic extract BNO 1055 on climacteric complaints: a double-blind, placebo- and conjugated estrogenscontrolled studyJ. Maturitas, 2006, 55:83.19 Nappi RE,
26、 Malavasi B, Brundu B, et al. Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints: a randomized study versus low-dose transdermal estradiolJ. Gynecol Endocrinol, 2005, 20(1):30.20 Raus K, Brucker C, Gorkow C, et al. First time proof of endometrial safety of the special Black cohosh extract (Ac
27、tea racemosa or Cimicifuga racemosa extract) CR BNO 1055J.Menopause, 2006,13(4):678.21 Vermes G, Banhidy F, Acs N. The effects of remifemin on subjective symptoms of menopauseJ.Adv Ther, 2005, 22:148.22 Wenpei Bai, Henneicke-von Zepelin HH,Shuyu Wang , et al.Efficacy and tolerability of a medicinal
28、product containing anisopropanolic black cohosh extract in Chinese women with menopausal symptoms: A randomized, double blind, parallel-controlled study versus tiboloneJ.Maturitas,2007,58(1):31.23 Josh L,Tyron AA,James W, et al. Fulminant Liver Failure Associated with the Use of Black CohoshJ. Digestive Diseases and Sciences, 2005,50(3):538.24 NIH. Workshop on the safety of black cohosh in clinical studies.2004. 25 Thomsen M, Schmidt M. Hepatotoxicity from Cimicifuga
