1、简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。,第三章 药物代谢动力学 pharmacokinetics (PK),2,Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,第一节 药物的体内过程,吸收分布 位置改变 转运排泄 通过细胞膜生物转化 结构改变 转化药物要从给药部位到达作用部位并引起药物效应，必须首先通过细胞膜。,一、药物的转运
2、方式,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,1、被动转运,指药物自生物膜浓度高的一侧自由地、不经载体向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括简单扩散(simple diffusion)和滤过(filtration)。,不需要载体；不消耗能量（ATP）；无饱和现象；不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。,被动转运的特点,（1） 滤过 （ filtration，膜孔扩散 aqueous diffusion ）是指直径小于膜孔的水溶性药物借助于膜两侧的流体静压或渗透压差，被水从高压一侧带到低压一侧的过程。肠道、尿道等上皮细胞的膜孔仅48A，
3、分子量小于100150的药物能通过此种膜孔。,肾小球毛细血管内皮,（2）、简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 是药物最常见的一种跨膜转运形式。药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。 溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性，脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。,解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收； 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。 临床应用的
4、药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。,解离性和离子障(ion trapping)现象,14,弱酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A- 弱碱性药 (Alkaline drug): B + H+ BH+,弱酸性药物在碱性中易解离,弱碱性药物在酸性中易解离,16,弱酸性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,弱碱性药,BH+,B + H+,Ka =,pKa = pH - log, A/HA = 10 PH pKa ；（1）当PH pKa = 0 时， A/HA = 1/1 A% =（1/（1+1）100% = 50%（2）当PH pKa = 1 时
5、， A/HA = 10/1 A% =（10/（10+1）100% = 90.9%（3）当PH pKa = 2时， A/HA = 100/1 A% =（100/（100+1）100% = 99%（4）当PH pKa = 1 时， A/HA = 1/10 A% =（1/（10+1）100% = 9%（5）当PH pKa = 2 时， A/HA = 1/100 A% =（1/（100+1）100% =0.99%,pH值、pKa对弱酸、弱碱性药物解离的影响,低pH,高pH,pKa,弱碱性药物 B/BH+,弱酸性药物HA/A,pH-pKa,19,A + H+ HA,HA H+ + A, A HA,10p
6、H-pKa =,pH=7.4(血浆）,pH=2.4（胃液）,1,1,10-2,103,某弱酸药pKa=4.4, A HA,10pH-pKa =,= 102.4-4.4 = 10-2,= 107.4-4.4 = 103,20,需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,2、主动转运 (Active transport),易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体 如：Glucose, Iron, calcium, lead 顺浓度梯度，不
7、耗能,3其他转运方式,胞饮（pinocytosis）、胞吐（exocytosis）,二、药物体内过程,（一） 吸收（absorption）,药物从用药部位进入血液循环的过程,吸收速度：气雾吸入腹腔注射舌下含化 肌肉注射皮下注射口服给药直肠给药经皮给药,1消化道给药：包括口服、直肠及口腔给药三种方式。,（1）口服(oral),影响因素较多,主要在小肠吸收,吸收面积大(200m2)停留时间长血流大 pH适中（5-8）,药物因素：剂型、药片崩解和溶解速度吸收环境：胃肠排空速率、食物等,25,25,首过消除（first pass elimination) : 首过代谢或第一关卡效应：口服药物在吸收过程
8、中受到胃肠道和肝脏酶的灭活代谢，使进入体循环的活性药量减少。,（2）直肠、结肠（rectal）：吸收面积不大，但血流量大， 有5070%的药物不经门静脉入肝。（3）口腔（sublingual）：凡脂溶性高、作用强、用量小的 药物可舌下给药，其吸收迅速，且直接进入体循环， 但用药量大者不适用。,1消化道给药：包括口服、直肠及口腔给药三种方式。,2消化道外给药（parenteral）,静脉（intravenous）给药直接入血(2) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药
9、可滤过,28,(3) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(4) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,2消化道外给药（parenteral）,（二）分布（distribution）,药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程,分布影响因素,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 器官和组织血流量 血浆蛋白和组织结合特殊组织膜的屏障作用,药物由血液向器官组织的分布速度主要取决于该组织器
10、官的血流量和膜通透性。肝、肾、脑、肺血流量大，如脑血流量速度70ml/min/克，而脂肪组织仅1ml/min/克。有些药物（如硫喷妥钠），首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后又因为其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，此现象为药物的再分布。,组织器官血流量,大分子、水溶性、解离度大的药物难于通过。,屏障（1）血脑屏障（blood-brain barrier）,由毛细血管壁和N胶质细胞构成,屏障,（2）胎盘屏障（placental barrier）是由胎盘将母血与胎血分开的屏障，现在认为胎盘屏障的穿透性和一般的细胞膜没有明显区别。反应停灾难。 （3）血眼屏障（blood-eye barrie
11、r）作用于眼的药物多以局部外用为好。,（三） 生物转化（代谢，biotransformation，metabolism）,药物在体内发生的化学结构的改变,前体药物(pro-drug)：是需经生物转化活化后才能产生药理效应的药物，制成前体药物给药常可避免口服给药时的首过消除对药物的灭活，在特定组织转化具有靶向效果。,改变药物药理活性：大多数药物经代谢药理活性减弱或消失，称为灭活（inactivation);少数药物经转化可以活化（activation）而出现药理活性；有的代谢产物具有毒性。,1 药物生物转化的意义,促进药物排泄： 大多数脂溶性药物经代谢发生化学结构变化，形成水溶性的、极性大的代谢
12、产物，才可从肾排泄，脂溶性高的药物易重吸收。,2、药物代谢部位,肝脏是最主要的药物代谢器官；胃肠道、肺、皮肤、肾等,专一性酶和非专一性酶肝微粒体混合功能氧化酶系统（肝药酶）（hepatic microsomal mixed-function oxidase system）其中以细胞色素P450 （ cytochrome P450， CYP）最为重要,4生物转化的步骤与类型,有两个步骤，包括四个类型,I期 氧化、还原、水解,II期结合（酸）,排泄,选择性低，能催化多种药物转化；变异性较大，常因遗传（遗传多态性）、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异（有些药物活性代谢的个体差异可达
13、1万倍）；酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。,药物代谢酶特性,酶诱导和酶抑制,酶诱导剂(enzyme inducer)：能够增强肝药酶活性的药物酶抑制剂(enzyme inhibiter)：能够减弱肝药酶活性的药物意义：可增强或减弱自身的转化导致效应强弱变化；影响合用其他药物，导致血浓度和药物效应的改变。,（四）排泄（excretion）,药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程,排泄过程特点,1、多数为被动转运，少数属主动转运；2、排泄器官中药物（代谢产物）浓度高时即可产生治疗作用，有可造成不良反应；3、排泄器官功能障碍可导致药物体内蓄积。,1肾脏排泄,是大多数药物排泄的
14、重要器官（1）滤过 游离型药物（2）分泌主动转运酸、碱（3）重吸收脂溶性、解离度,影响肾脏排泄的因素,尿液pH值：改变尿液pH值可明显改变弱酸弱碱性药物的解离度。药物排泄载体：由弱酸、弱碱药物经有机酸、碱主动转运载体排泄，同一转运载体排泄时会发生竞争现象。,由肾小管主动分泌排泄的常用药物,弱酸性药物有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。 弱碱性药物有阿米洛利、吗啡、5羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。,2 胆汁排泄,肝脏也存在类似肾脏的药物转运系统用主动转运方式将药物和代谢物从胆汁排泄
15、肝肠循环(hepato-enteral circulation)由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环。,49,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (Biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,第二节 速率过程（药动学的基本规律）,描述药物在体内的不同组织、器官和体液的药物浓度随用药时间变化而改变，这种动态的药物转运和转化过程称动力学过程（kin
16、etic process）或速率过程（rate process）,一、药物浓度-时间曲线 Time course of drug concentration,给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度，logarithm concentration，lg C )为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度时间曲线图(concentration-time curve，C-T)，也称时量曲线,图3-6 血管外单次用药后的药物浓度-时间曲线给药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药物的血药浓度变化曲线。,血药浓度时间曲线及其变化规律,初期，药物吸收大于消除
17、，形成曲线的上升部分，称为药物吸收分布相；当药物吸收与消除的速度相等时，达到峰浓度(peak concentration)；以后药物吸收小于消除，形成曲线的下降部分，称为药物代谢排泄相；图中曲线处于满意效应的最小有效浓度(minimal effect concentration, MEC)之上的时间段是药物生效和失效的维持时间(duration of effect)；MEC到峰浓度的高度是药物作用的强度(intensity)，MEC与最小不良反应浓度(MEC for adverse response)之间的范围是用药的治疗剂量窗(therapeatic dosage window)。从给药开始
18、到MEC的时间称为潜伏期（latent period）；曲线下面积（area under the curve, AUC)与药物吸收总量成正比。,CT曲线,二、药动学模型,药动学资料分析的目标是确定药物的吸收、分布和消除等药动学参数，并应用于给药方法和血药浓度的调控。药动学模型能实现给药后药物的吸收、分布和消除的数学定量描述，使应用不同剂量以及由于机体的生理和病理改变所引起的药动学变化能够数量化地预测。在药动学模型中房室模型是研究、应用较早和常用的模型。,房室模型（compartment models),房室模型 是药动学研究中按药物在体内转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型。 它是
19、一种抽象地假设机体是一个不分具体器官或组织、只按药物转运速率划分为不同房室的系统，转运速率快速和能够转化消除的是中央室(central compartment，Vc)，转运速率较慢的是周边室(peripheral compartment，Vp)，分布在周边室的药物要返回中央室代谢与排泄,一室模型（one compartment model）药物转运速率较高并相近，在血液和全身瞬间达动态平衡。二室模型药物在体内不同部位间转运速率存在的较大差异，分为中央室和周边室。三室和多室模型 周边室转运速率有明显区别。,Fig.3-7 Schematic representation of the compa
20、rtment models and their concentration curves. In the two open compartment model, the central compartment consists of intravascular fluid and highly perfused tissues , including heart, liver, brain, lung and kidney.,三、消除速率的类型,描述药物在体内转运、转化速率的规律dC/dt-keCn，一级动力学（n1）first order kinetics零级动力学（n=0）zero ord
21、er kinetics,1.一级速率(first-order kinetics),一级速率 单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。公式为： dC/dt=-Ke C (1) 式中消除速率与消除速率常数和当时的药物浓度C 两者均成正比，前的负号表示在消除速率过程中药物浓度下降。,一级速率(first-order kinetics),Fig.3-8 Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the first-order kinetics.,2.零级速率,单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。公式为： dc/
22、dt = -K (2) 因其C的指数为零，所以称为零级速率或零级动力学(zero-order kinetics)。其药时曲线下降部分在半对数坐标系上呈曲线，故又称为非线性动力学(nonlinear kinetics)，见图3-9 。,zero-order kinetics,Fig.3-9 Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the zero-order kinetics.,65,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,dC/dtkC,dC/dtk,一级,零级,极少数药物(如苯妥英、水杨
23、酸、乙醇等)在用量大时，超过机体的消除速率的消除最大速率（极限），单位时间内体内药物浓度只能按恒定的极限量消除，即零级动力学消除。随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。,一级动力学与零级动力学的关系,四、药动学参数及其意义,由实验得到的时量曲线经数据处理可得到药物在体内吸收、分布、消除各环节的参数。这些药动学参数可以定量地描述药物的体内过程，给药后血药浓度的变化规律，对调节和控制血药浓度达到期望的药物效应有重要的临床应用价值。,药动学参数及其意义,绝大多数药物在体内属于一级速率变化。根据一级速率公式， 积分得： (5)其中：Ct为时间为的瞬时血药浓度，C0为初始血药浓度，e为
24、自然对数的底，其指数中：Ke为消除速率常数，t 为给药后某个时间点。按此公式的c-t作图为指数曲线(图3- 7 A)。对公式(5)对数化可得其直线化方程： (6)其中：log C为，log C0为a，-ke / 2.303为b，t为X，符合：abX直线方程式。按此公式的作图为直线图（图3-7B）。,药动学参数,1、峰浓度和达峰时间,2、AUC,表示一段时间内药物在血浆中的相对累计量，与药物吸收的总量成正比。,静脉注射 AUC=C0/Ke,70,梯形面积法 求AUC0t,是指药物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百分数。绝对F = 口服AUC/静注AUC
25、 100%相对F = 受试品AUC/标准品AUC 100% (可用于评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收率，如吸收率差异较大将导致血药浓度及药物效应的改变)。,3、生物利用度（Bioavailability，F）,生物利用度的速度,利用上述公式计算生物利用度时在理论上有一定的局限性，因为它未能反映生物利用度的速率因素。有些药物的不同制剂即使其曲线下面积（AUC）相等，但曲线形状不同，表现为峰浓度(peak conentration, Cmax)及达峰时间(peak time, Tmax)不同，这些差异主要是由于药物的吸收速率不同造成的，它足以影响疗效，甚至产生毒性，见图3-1
26、0。,Fig. 3-10,Fig. 3-10 The theoretical plasma concentrations resulting over a period of time after the oral adimistration of three different formulations of the same dose of the same drug. Each drug has a different speed of absorption but has the same AUC.,指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用Lkg，也有用
27、L。 Vd=D0/C0 = D/CD0为已知的给药量，C0为初始浓度；D和C则是任意时间体内药量与血药浓度。Vd是一理论容积，不代表真实的解剖或生理空间。,4、表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）,75,表观分布容积意义： (1)推测药物在体内分布范围的广窄70 kg体重， 总体液量42L（占体重60%） Vd 5L：药物大部分分布于血浆； Vd 10-20L：药物大部分分布于细胞外液； Vd 40L：药物分布于全身体液； Vd 100L：药物浓集在某个器官或组织内(2)计算达到有效血浓度的用药剂量： Vd=D/C,76,5、清除率 (Clea
28、rance， CL) 来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，是肝肾等的药物清除率的总和. 单位：L/h或ml/min(按体重计算单位为L/kg/h) CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 CL = keVd = D0/AUC (AUC=C0/Ke),清除率意义,CL是肝肾等消除药物能力的总和，反映机体清除药物的能力，与机体的肝、肾等清除药物的器官的功能状态密切相关，在某个体的肝和(或)肾功能不良时CL值会下降并对药物的消除产生影响。一般来说，肝功能差主要影响脂溶性药物的清除率；肾功能差主要影响水溶性药物的清除率，临床可依据病人的肝或肾功能状态选用药物或适当调整剂量。,6、
29、半衰期(half-life ，t1/2),t1/2指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。即CtC0=2，将之代入公式(6)变换得： t1/2=lg22.303/Ke = 0.693/Ke (11) 由此，按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值，且不因血浆药物浓度高低而变化。在一室模型：t1/20.693/ke； 在二室模型：t1/20.693,79,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),单次快速静脉注射后二室模型的CT曲线,分
30、布相a,消除相b,一级速率消除时体内药量,按一级速率消除的药物，体内药量每个t1/2消除一半。单次给药后，经5个t1/2体内药量基本消除完毕（剩余量5）。若以每间隔1个t1/2重复静脉注射给药，体内药物剩余量（rest dose），经5个t1/2达到96.9%，此后无论重复给药多少次，其达到的最高药物累积量（accumulation dose）逼近初始给药量的一倍(见表3-2)。,Table 3-2 The Relationship between the Rest Dose ( or Accumulation Dose) and the t1/2 for Medication a First
31、-order Kinetics Elimination Drug.,t1/2的意义,t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；t1/2与药物转运和转化关系为: 一次用药后经过5个t1/2后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%。同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平的96.9% ；按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/21 h，短效为14 h，中效为48 h，长效为824h，超长效为24 h；肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,零级速率消
32、除时的半衰期,根据零级速率公式(2)： 积分得：当Ct=C0/2时，t1/2 (12) 因此按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。,五、连续多次给药 (Constant repeated administration of drugs),目的：多次给药使血药浓度达有效范围 恒速恒量多次给药，约经 5个半衰期后，给药量与消除量达平衡，血药浓度达到稳态血药浓度 (Steady-state concentration，Css)或称坪值（Plateau），达到Css时间与剂量无关。,首次剂量加倍可迅速达到Css,单位时间内用药总量不变，则缩短给药间隔，血药浓度波动减小，延长间隔，波动加大，但不影响达坪值的时间及坪值的高低。,
