抗高血压药物的重新评价和选用.doc

1、抗高血压药物的重新评价和选用作者：张文博 展 瑞 李翠香 刘学英 刘新兰 【关键词】 高血压 【关键词】 高血压；抗高血压药；利尿剂；钙离子通道阻滞剂 近 45 年来抗高血压药的研究和临床应用取得惊人的发展。记得笔者自 1956 年开始工作时，抗高血压药(降压药)园地可以说是一片空白，每天眼睁睁地看着一些高血压病人血压不断升高，发生脑出血、肾衰竭、心力衰竭、高血压危象而死亡，医护人员感到十分痛苦，但无能为力。自 1957 年噻嗪类利尿剂用于降压后，1960 年之后 受体阻滞剂也用于降压治疗，20 世纪 70 年代、80 年代钙离子通道阻滞剂(CCBs)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI）和 受

2、体阻滞剂相继问世并用于抗高血压治疗，到 20 世纪 90 年代血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)被开发。如今抗高血压药园地可以说是百花齐放，抗高血压药品种有六七种之多，不同的制剂有几百种。Gavras 曾说过“50 年代前我们苦于没有一种有效的降压药，当前我们又苦于不知如何从众多的降压药中选择最适宜的药物” 。事实确实是这样。临床医生面对大量的抗高血压药临床试验结果，令人眼花缭乱的药物宣传广告，如何选择最适宜的降压药，是一个颇费思考的问题。 近 30 年来，有关抗高血压药的随机临床试验结果不断公布，其中多数试验是某种降压药与安慰剂对比，也有一些试验是降压药之间疗效对比，其中规模最大的是美国 20

3、02 年 12 月公布的 ALLHAT，该试验观察高血压病例数达 40 000 人，观察时间达 5 年之久 。在 ALLHAT 基础上，2003 年美国发表了 JNC(高血压预防、查测、评估和治疗联合委员会第7 次报告)，同年欧洲高血压学会发表了治疗指南，2004 年 2 月国际高血压学会(WHO）公布了治疗指南的修订。本文综合新近有关文献对降压药的评价和使用作扼要的介绍。 降压药使用的原则 11 降压药应用指征 欧洲治疗指南和 WHO根据血压水平，有无心血管危险因子、靶器官损害等，将高血压患者分为低、中、高和极高度危险，然后根据不同分级决定是否采用药物治疗及如何采用药物治疗。WHO关于高血压

4、危险度的分层已被我国教科书采纳，在此不再重复。这种分类方法全面、细致，比较合理，但缺点是比较繁琐，操作起来有些困难，特别在门诊。JNC不注重总心血管危险的计算和量化，但在强治疗指征(compelling indication)中也有所体现。JNC规定收缩压 120 ，舒张压 80 为前高血压或高血压前期，属于此期的“患者”应调整生活方式(如减轻体重、参加体力活动、限制饮酒和钠盐摄入等)，促进健康，预防心血管病的发生。高于高血压前期高限的患者，除调整生活方式外，应考虑采用降压药。对于合并糖尿病、肾功能不全或心力衰竭者，降压药应用指征更应放宽 。不论欧洲治疗指南或是 JNC对降压药的应用指征均不限

5、定于血压 。 降压目标水平 1998 年以前，人们普遍认为降压治疗存在J 曲线现象，即舒张压 85 时病死率最低，当舒张压 时病死率又呈上升趋势。HOT(1998 年)显示，血压降至 138 时能最大限度降低心血管事件的发生率，舒张压降至 83 以下同样安全。目前认为降压治疗的目标血压为 ，合并糖尿病、肾功能不全者应 。单纯收缩期高血压收缩压降至 140 非常困难，但至少应 ，保持舒张压不 ，以保证冠脉灌注。 降压药使用的步骤和方法 一般都主张选用一种降压药，如无效再加用第 2 种或第 3 种药物，如果治疗开始患者血压高于目标血压 20 ，也可以采用两种降压药合用。使用一种降压药用至过大剂量是

6、不适宜的，因为这可能增加药物的不良反应使患者不易耐受。由一种降压药换用另一种降压药的做法也是不推荐的，除非药物完全无效或出现严重的不良反应。多项临床试验表明，2以上的患者必须采用两种药物或多种药物并用才能达到目标血压。 降压药的评价和选用 噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂用于降压治疗已有 40 余年的历史，一系列的随机双盲临床试验肯定了它的疗效及安全性，JNC 一直将噻嗪类利尿剂作为一线降压药，新近 JNC7 再次肯定噻嗪类利尿剂一线降压药的地位。 211 作用机制：噻嗪类利尿剂抑制远曲小管对 N、CI和水的重吸收，短程应用由于排钠利尿作用使细胞外液及血容量减少，心排血量减少，导致血压降低；长期应用

7、血容量和心排血量逐渐恢复正常，但由于周围血管阻力降低，血压仍然降低。周围血管阻力减低的机制可能由于小动脉平滑肌细胞内的低钠，通过 Na交换机制使细胞内钙含量减少，因而小动脉平滑肌张力降低。由于噻嗪类利尿剂使血容量减少，肾灌注减少，导致肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多，这样可部分抵消噻嗪类利尿剂的降低作用， 阻滞剂、ACEI 或 ARB 均能对抗此种作用。因此，噻嗪类利尿剂与上述药物合用是合理的。 212 疗效及安全性：噻嗪类利尿剂单用可使 50%高血压患者达到目标血压，与 ACEI、或 CCB 等合用，80%患者可达到目标血压，对老年人、收缩期高血压疗效特别明显。1995 年以前的文献主要是评估

8、噻嗪类利尿剂和 阻滞剂的降压疗效(与安慰剂对比)。17 组设有对照组的随机临床试验显示，单用噻嗪类利尿剂或噻嗪类利尿剂 阻滞剂可使充血性心力衰竭发生率降低 52%，脑卒中发生率和病死率降低 38%，心室肥厚发生率降低 35%，心血管病死率降低 21%，冠心病发病率降低16%。HDFP 试验显示，噻嗪类利尿剂可使卒中病死率降低 45%，冠心病病死率降低 20%。SHEP 试验显示了同样的结果：噻嗪类利尿剂(必要时加用 阻滞剂)可使心力衰竭发病率降低 54%，心肌梗死发病率降低 30%，脑卒中发病率降低 37%，短暂性脑缺血发作(TIA)发病率降低 25%。ALLHAT比较了氯噻酮(噻嗪类利尿剂)

9、、氨氯地平(CCB)和赖诺普利(ACEI)的降压作用。为了达到目标血压，采用利血平、可乐宁、 阻滞剂或肼屈嗪作为二线、三线药物。5 年的观察结果显示，在降低第一终点(致命性和不致命性冠心病)和第二终点(总死亡率、致命性和不致命性脑卒中、心血管病的综合)方面，三类药物并无明显差别。与赖诺普利组比较，噻嗪类利尿剂组心衰和脑卒中发病率稍低一些；与氨氯地平组比较，噻嗪类利尿剂组严重心衰导致死亡和住院人数稍少一些。 噻嗪类利尿剂可对代谢产生一些影响，有人认为可能抵消其有利的降压作用，这主要与用量有关。早期氢氯噻嗪(双氢克尿塞)用量为 25 ，每日 2 次或更大，不良反应较多，当前用量控制在 125 ，不

10、良反应十分轻微(见表 1)。两组大规模的双盲临床试验显示，服用噻嗪类利尿剂因不良反应停药者仅为 3%。ALLHAT 结果显示，糖尿病患者及基础血脂水平偏高者服用噻嗪类利尿剂心血管事件发生率降低程度与无糖尿病、血脂水平正常者并无明显不同。表 1 噻嗪类利尿剂的不良反应低钾血症（略） 213 当前评价：经过 40 余年临床使用和多项随机临床试验证实，噻嗪类利尿剂是一种疗效可靠、价格低廉、相当安全和容易耐受的降压药。对多数高血压患者可作为首次用药和一线药物，绝大多数患者联合用药时噻嗪类利尿剂是不可或缺的组成部分。氢氯噻嗪或氯噻酮的剂量应限于 125 。 老年人、糖尿病患者、服用地高辛或基础血钾水平偏

11、低者应加用保钾利尿剂高脂血症短期应用，TC 和 LDL可升高 7%，对 HDL 无影响，长期应用血脂改变不明显。血脂高与血脂正常者心血管事件降低程度相似，对血脂偏高者可加用他汀类增加胰岛素抵抗对胰岛素抵抗增加，血糖水平仅轻度升高，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，服用噻嗪类利尿剂总的心血管病死率降低程度相同或更低痛风发病率，如噻嗪类利尿剂必须使用时，可加用别嘌醇(Allopurinol)高钙血症对老年人骨质疏松，防止骨质有利。 受体阻滞剂( 阻滞剂) 1960 年 阻滞剂问世，开始用作抗心绞痛药，不久发现其具有降压作用，很快被广泛用于降压治疗。 作用机制： 阻滞剂的降压机制可能是多方面的：如降低心

12、排血量，机体产生适应性反应而导致周围血管阻力降低；阻断中枢神经系统 受体，减少交感神经释放；抑制肾素释放和增加心房利钠肽及 PG的舒血管作用。 疗效及安全性：1995 年以前的文献多数是探讨噻嗪类利尿剂单用或 阻滞剂合用的降压疗效。 阻滞剂虽可明显降低心肌梗死后心脏事件的发生率，但降低高血压患者冠心病事件发生率不如噻嗪类利尿剂。曾有报道表明 阻滞剂降低脑卒中发生率优于噻嗪利尿剂。UKPDS（1988 年）比较了 ACEI 与 阻滞剂的作用，观察了 1 148 例高血压合并非胰岛素依赖性糖尿病，结果显示患者的预后与使用的药物品种无关，而取决于血压降低的程度。目标血压 144 与154 相比：卒中

13、发病率降低 44%，心力衰竭发病率降低56%，与糖尿病有关的死亡率降低 32%，微血管事件发生率降低 37%，心肌梗死和猝死发生率降低 21%(无显著性)。 阻滞剂对年轻人伴高血流力学状态者降压疗效最为明显。对合并心肌梗死、心绞痛或快速性心律失常的高血压患者应列为一线药物。 阻滞剂有一些轻微的不良反应，与其剂型有关，最常见的为疲乏无力，服用较大剂量脂溶性 阻滞剂容易发生，服用中等剂量的非脂溶性 阻滞剂则不明显。长期应用可引起甘油三酯(TG)升高和 HDL降低，选择性 阻滞剂或具有 ISA(内在拟交感神经活性)的 组滞剂对血脂影响比较轻微。糖尿病患者使用胰岛素所致低血糖可因服用 阻滞剂而掩盖症状

14、(如心悸、出汗)，也可使低血糖恢复延迟。 阻滞剂可引起周围血管收缩，对合并周围动脉疾患患者应慎用。选择性 阻滞剂、具有 ISA 或 阻滞作用的 阻滞剂对肢端循环影响不大。一些随机临床试验均显示， 阻滞剂耐受性好，在改善高血压患者生活质量方面与 ACEI、噻嗪类利尿剂相似，降低型糖尿病心血管事件发生率也很明显。 阻滞剂的剂量和疗效取决于 受体阻滞的程度，休息时心率 55次/分反映 受体已达到充分阻滞。对高血压合并心力衰竭选用 阻滞剂时，应选用卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔三种制剂中的一种，并应从极少剂量开始，每 2周递增一次剂量，2个月用至靶剂量。 当前评价： 阻滞剂迄今仍是重要的降压药，JNC推

15、荐 阻滞剂与噻嗪类利尿剂合用对多数高血压患者是适宜的；JNC强调 阻滞剂的强指征，在一些特殊场合如高血压合并心肌梗死、心绞痛、快速性心律失常(休息时心率增快)， 阻滞剂也可作为一线药物。 钙离子通道阻滞剂(CCB） CCB 用于降压治疗也有30 余年历史，在美国 2000 万万服用降压药者约 1患者服用 CCB。近年来 CCB 长效制剂的开发增加了其降压的安全性和有效性。 作用机制：CCB 可抑制 C内流，促使血管平滑肌松弛，尤其是小动脉平滑肌松弛更为明显；此外，CCB 还具有保护内皮细胞结构和功能的完整性，抑制平滑肌细胞增殖和抗动脉粥样硬化作用。 疗效及安全性：早期的一些报道显示 CCB 可

16、增加心脑血管病发病率和病死率，增加胃肠道出血及癌症发病率。近年来的一些大规模的双盲随机试验完全否定了上述的观点，Systur 试验强力支持CCB 的安全性。该试验观察了 4 695 例岁的高血压患者，随机分为两组：治疗组( )服用尼群地平，必要时加用依那普利、氢氯噻嗪，对照组( ）服用安慰剂。结果显示治疗组卒中发病率降低 42%，心血管终点综合降低 31%，治疗组中单用尼群地平者总死亡率和心血管病死率均降低 50%。IDNT 显示，伊贝沙坦对终末期肾病比氨氯地平有益，但两组在降低全病因死亡率和心血管终点方面并无差异。INSIGHT 试验使用药物为硝苯地平控释片(拜新同)，观察病例数 6 592

17、，随访时间 35 年，结果显示拜新同使心血管事件发生率降低 50%，不良反应发生率低于对照组(氢氯噻嗪咪吡嗪)。HOT 试验使用药物为非洛地平控释片(波依定)，观察病例数 18 790，随访时间 38 年，结果显示非洛地平控释片单用可使 1患者达到目标血压，血压降至 138 能最大程度降低心血管事件发生率，安全性和耐受性不亚于噻嗪类利尿剂、 阻滞剂和 ACEI。显示氨氯地平在降低第一终点方面略优于噻嗪类利尿剂。以上资料充分说明新一代长效 CCB 是一种安全有效的降压药。CCB 不良反应轻微，对脂质、糖及盐类代谢均无不利的影响，不引起支气管痉挛，对外周大动脉也有扩张作用。常见的不良反应为面部潮红

18、、踝部水肿等。 当前评价：综合以上资料，可以肯定长效作用的 CCB是一种安全有效的降压药，特别适用于老年人、单纯收缩期高血压、合并心绞痛或周围血管疾患患者。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)， ACEI 和 ARB 的降压作用机制基本上是一致的，对高血压合并糖尿病性肾病或其他肾病、收缩性心衰或冠心病应列为一线药物。在此合并讨论。 作用机制：从图 1（略）可以看出，ACEI 可抑制 Ang转化为 Ang，ARB 则阻滞 Ang作用 AT受体，两种药物的降压均为对抗 Ang的作用。Ang有很强的升压作用，除直接收缩血管升高血压外，还可作用于交感神经末梢，促进去甲肾

19、上腺素释放，作用于交感神经中枢促进加压素释放，作用于肾上腺皮质促进醛固酮释放，作用于肾上腺髓质促进儿茶酚胺释放等。 疗效及安全性：近年来有关 ACEI 和 ARB 的临床试验多数是探讨其对收缩性心衰和心肌梗死的疗效，也有几项涉及高血压临床试验如 LIFE、SCOPE、等，LIFE 研究是比较氯沙坦(ARB)与阿替洛尔( 阻滞剂)的降压疗效。结果显示，两组血压降低程度相似，分别为 302 和 291 (两组均有很多患者同时服用利尿剂)。氯沙坦组脑卒中发病率低于阿替洛尔组。ANP观察 65岁高血压患者 6 083 例，随机分为三组，分别服用氯噻酮、赖诺普利和氨氯地平。结果显示三种药物在降低心脑血管

20、事件发生率方面无明显不同。SCOPE 比较坎地沙坦(Candesantan,ARB)与安慰剂(84%的人服用各种降压药)。结果显示，坎地沙坦组血压降低比对照组多 47 ，非致命性脑卒中发病率低于对照组28%。ALLHAT 观察的 ACEI 为赖诺普利，已如前述。 综上所述，ACEI 和 ARB 均为安全有效的降压药，耐受性好，对逆转左室肥厚、预防新发的糖尿病、控制糖尿病性肾病或其他肾病、改善心肌梗死后心室重塑和预防心血管事件发生优于其他降压药。ACEI 和 ARB不良反应均不严重，对代谢无不利影响。ACEI 服用时应从小剂量开始，警惕首剂反应发生。ACEI 引起烦咳者较多，ARB 此种不良反应

21、比较轻微。 当前评价：ACEI 和 ARB 在降压药中的地位是无可争辩的，虽然 ALLHAT 结果认为噻嗪类利尿剂在降压第一终点和第二终点方面略优于 ACEI 和 CCB。高血压患者合并某些强指征(见图 2（略）)时，ACEI 和 ARB 不作为一线药物，至少应作为二线药物。 受体阻滞剂( 阻滞剂) 阻滞剂如哌唑嗪用于降压也有多年历史，ALLHAT 显示，服用多沙唑嗪(Doxazosin)者心衰发生率明显增多，因而试验提前中止。目前不主张采用 阻滞剂作为一线降压药物，对合并前列腺肥大者可考虑加用 阻滞剂。 结语：经过广大科学工作者多年的努力，当前已拥有多种有效、安全的降压药。临床试验显示，高血压患者经有效的降压治疗可明显降低心脑血管事件发生率和总死亡率。虽然影响预后最重要的因素是血压降低的程度，但合并某些临床情况(强指征)时，选择不同品种的降压药还是很重要的。当前对高血压的治疗步骤和药物选择可参考图 。 参 考 文 献