1、口服结肠定位给药传递机理述评与展望作者：李永吉，谢丽，邓伟哲，陈治水，杨志欣【摘要】 对目前存在的各种口服结肠定位药物传递机理进行总结与评价，认为单一传递机理不能理想地实现结肠定位，恰当地将不同机理综合运用是今后结肠定位释药的研究方向。 【关键词】 口服结肠定位给药 药物传递 渗透泵自 20 世纪 80 年代以来，结肠作为药物吸收和起效的场所已经被越来越多的学者重视。重要原因是它在开发以下三类制剂方面有突出贡献，一是多肽、蛋白、疫苗类药物在结肠有部位优势：结肠内大量的消化酶失活使这类药物可以稳定滞留在结肠，丰富的淋巴组织可使其通过被动扩散进行吸收，克服了口服被胃肠破坏的缺点；二是对治疗结肠疾病
2、具有靶向意义：结肠疾病目前呈多发趋势，表现为结肠炎、结肠癌、结肠性肠虫病等，借助物理手段将药物直接送至病变部位往往造成二次伤害，最适宜的给药途径就是口服并借助药剂学手段将药物定位释放于结肠；三是可用于时辰性疾病的治疗：研究显示很多疾病易发于清晨，如晨僵、哮喘、冠心病、中风等，根据这类疾病的特点最佳的药物形式应为脉冲给药，即睡前用药，直至清晨才将药物释放出来，可以实现这一设计的当属口服结肠定位给药系统（oral colon - specific drug delivery system, OCDDS） 。研究口服结肠定位给药关键在两点：一是药物释放准确定位在结肠，在胃及小肠没有泄漏；二是药物在规
3、定时间内释放完全。用来实现这一设计的机理主要有时滞型、pH 依赖型、菌群激活型、压力型及几种机理联合释药。1 单一药物传递机理的应用与评价1.1 时滞型药物传递机理药物经胃、小肠最终到达结肠通常需要5 6 h 的时间，即所谓的时滞。如果能够控制药物在这段时间内不释放，就可以实现结肠给药。延迟释放的制剂学手段主要通过包衣技术实现，选择溶蚀型、亲水膨胀型等辅料。Pozzi 等1采用溶蚀型高分子材料制备了硫酸沙丁胺醇“定时钟”(Time ClockTM)释药系统，固体片芯的包衣是疏水物质、表面活性剂和水溶性聚合物，即巴西棕榈蜡、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇和 HPMC。Conte 等2采用膨胀高分子材
4、料试制了布洛芬口服脉冲释药系统。中国药科大学陈燕忠于 1995 年在其博士学位论文“法莫替丁脉冲释药系统的研究”中以亲水凝胶膨胀物质为辅料制备了双层膜时控-崩解脉冲微丸。此外亦有应用时滞原理设计的脉冲胶囊3 。为增加药物在结肠释放速度，可在片芯中加入崩解剂4 ，如异烟肼脉冲释药系统，是用主药与羧甲基纤维素钙制成药芯，用 PEG6000 和氢化蓖麻油在熔融状态下制得的混合物作为外壳。当溶剂逐渐渗入膜内，崩解剂吸水膨胀膜破裂，片芯崩解实现脉冲释药。研究表明，小肠段物质的转运时间相对要恒定得多，但胃排空时间极不规则，往往受到食物类型的影响。对一些受试者，药物在小肠就开始释放，而对另一些受试者，药物经
5、过横结肠时仍完好无损，最好能做到个体化给药。因此单纯时滞结肠定位设计并非是理想方案，作为其他结肠释药的辅助机理比较适宜。1.2 pH 依赖型药物传递机理末端回肠和结肠中 pH 值比胃肠道其它区域高，使得一些对 pH 值敏感的材料存在结肠专属释药能力。制剂学手段主要通过包衣、骨架来实现，主要的材料有 Eudragit L 和 Eudrigit S5 。1998 年，Thomas 等6采用醋酸钠等成分对药物在结肠释放速度进行调节。在丸芯处方中添加了醋酸钠等成分，借以调控丙稀酸树脂的通透性。然而近年来研究发现，回肠末端 pH 上升为 7.5，在结肠中由于短链脂肪酸、CO2 和一些发酵产物的存在，在某
6、些区域 pH 可能下降至 6.5 左右。这样可能导致该系统提前将药物释放出来，加之食物等的影响，因此该机理释药可靠性尚需验证。1.3 菌群激活型药物传递机理人体结肠菌群分布独特，种类达四百多种，数量级为每毫升 10111012 菌落形成单位(CFU) 。细菌能产生许多独特的酶系：偶氮还原酶、糖苷酶及糖苷酸酶等多种酶，通过水解使药物与载体之间的连接键断开，药物可在结肠专属释放；肠道厌氧菌对非淀粉类多糖的发酵作用也可被用来达到结肠定位释放的效果。该系统能避免前述释药的不确定性，是一种极具前途的结肠定位方法。制剂学手段主要通过包衣、骨架及制成前体药物来实现。用于包衣或制成骨架的材料包括偶氮聚合物7
7、、二硫化物聚合物、壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素8等。然而采用多糖类材料在胃、小肠虽不降解，但由于亲水的特性将逐渐膨胀而导致提前释药。Lee 和 Pai 等学者 9 提出将多糖类混合应用来解决这一问题，混合后溶解将有赖于 pH 值的变化。当通过 pH 7的包衣液包衣后，混合衣层在人工胃液、肠液中表现出很强的弹性和不溶性，分析可能是以氢键和疏水力交联成复合物，增加了疏水性；半乳甘露聚糖的比例高，被酶降解的能力减弱10 。此外还可以通过改变结构来解决膨胀性的问题，如果胶形成果胶钙11 。前体药物主要以偶氮前体药物、偶氮粘附性前体药物和苷类前体药物等形式给药。苷类结合后的前体药物分子量增高
8、、亲水性强、生物膜的通透性低，不会被小肠、胃酶水解，只对结肠酶敏感。应用最广的是通过偶氮键结合的 5-ASA 前体药物和糖皮质激素前体药物12 。利用化学结构改造方法制备的前体药物，在药物选择上有很大的局限性，收率不高，而且偶氮聚合物作为药物载体其安全性、降解速率等许多问题都值得深入研究13 。该类载体材料在结肠降解速度往往不能保证，有原形排泄的可能，因此怎样快速降解及寻找无毒的结肠酶降解的高分子材料是其需要解决的首要问题。1.4 肠压控制型药物传递机理14肠压控制型结肠释药胶囊(PCDC) 依靠结肠蠕动压力而释放药物。它外包水不溶性聚合物如乙基纤维素，药物用 PEG 溶解在其中。口服后，由于
9、 PCDC 内部基质在体温下液化，使得外层乙基纤维素呈球状。由于胃和小肠内的液体充足，缓冲了 PCDC 所受到的压力。结肠对水重吸收后，内容物粘性增加，结肠蠕动收缩产生的压力直接影响到系统，PCDC 破裂，并在结肠内释出药物。但应提出的是人们对结肠这种压力升高的认识很有限。在人体正常的 24 h 节奏下，结肠压力受各种因素影响变化很大。2 结肠定位复合型药物传递机理的应用与评价2.1 pH 依赖型与菌群激活结合15 典型的是 CODESTM 技术，它是在 pH 敏感型传递机理上引入了酶降解，从而增强了结肠给药的稳定性和可靠性。该技术采用三层包衣结构：紧挨片芯包的是优拉剂 E(eudragit
10、E) 胃溶性聚合物，最外层是肠溶衣，中间是阻止两者可能发生相互作用的羟丙基甲基纤维素(HPMC) 隔离层。该设计可以避免病理状态使 pH 敏感型材料过早释放。片芯中加入多糖，被结肠内的细菌降解后产生有机酸，使周围环境 pH 值降低，从而酸溶性包衣层溶解，药物释放出来。2.2 pH 依赖型与时滞型结合两者结合主要要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的 pH 环境载体能够缓慢水化，保证其水化的时间内载体能够通过小肠，携带药物进入结肠释放。Lorenzo-lamosa 等16将壳聚糖和双氯芬酸钠(SD)通过喷雾干燥法制成微球，再通过溶剂挥发法在微球外表包以 eudragit L100 或
11、 eudrigit S100 的衣层，形成大小为 1.82.9 mm 的小丸，在酸性环境中无药物释放，当达到 eudrigit 溶解的 pH 时，壳聚糖开始溶胀，药物 SD 开始释放。释放速度可通过壳聚糖分子大小及成盐类型加以调节，达到口服结肠定位的目的。Aiedeh 等17合成的琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖，均可抵抗胃酸的作用，在小肠的 pH 环境缓慢水化，形成水凝胶，如调节壳聚糖的胺基取代度及可调节其水化程度，即可达到口服结肠定位释放吸收的目的。2.3 渗透泵技术与时滞结合如目前已上市的、获美国 FDA 批准的首例择时释药制剂是 Searle 公司的维拉帕米渗透泵片。含药片芯外衣层可
12、在 45 h 内阻滞药物的释放，采用渗透泵技术，膜上用激光开一小孔，借助渗透压控制释药速度。2.4 利用结肠的特有细胞株设计自调式的 OCDDS 此方法即是利用羧肽酶和结肠癌细胞结合再水解前体药物，游离药物再杀灭癌细胞。利用结肠的特异细胞株设计的自调式 OCDDS 有较高的特异性，在降低抗癌药物毒性和结肠癌的治疗方面有广阔的前景。3 展望口服结肠定位给药系统有着诱人的前景，该给药部位的开发对于很多类疾病的治疗意义重大。在各种释药机理如雨后春笋般发展起来的同时，我们看到口服结肠定位给药系统的理论体系尚待完善，技术平台正在建立。可以肯定的是目前存在的药物释放机理中单一结肠药物定位效果不能令人满意，
13、因此如何巧妙地将现有的药物传递机理结合起来协同发挥结肠定位的作用是口服结肠定位给药系统发展的当务之急。【参考文献】1Pozzi F , Furlani P , Gazzaniga A , et al . The time clock system: a new oral dosage form for fast and com-plete release of drug after a predetermined lag timeJ . J Controlled Release , 1994 ,31 :99.2Conte U , Colombo P , Manna AI , et al . A
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