1、抗凝治疗在早发型重度子痫前期期待治疗中的应用基础及研究进展【关键词】 早发型重度子痫前期;抗凝治疗;子痫前期是导致孕产妇和围生儿预后不良的重要原因之一。子痫前期发病越早，病情越重，母婴并发症越多，远近期预后越差。孕 34 周以后重度子痫前期母婴预后明显改善，因而以 34 周为界划分早发型与晚发型。孕龄34 周的重度子痫前期被称为早发型重度子痫前期。研究发现早发型重度子痫前期(EOSP)的发病机制、临床特点与晚发型有显著不同。1 早发型重度子痫前期的临床特点(1)发病早，病情重，以重度为主，妊娠早中期即发生高血压，出现蛋白尿，随妊娠进展常表现为严重高血压，大量蛋白尿。(2)母亲并发症多且重，易出
2、现胎盘早剥、DIC、HELLP 综合征、心衰、肾衰、视网膜剥离、失明、脑血管意外、脑卒中、多脏器功能衰竭。产后出血、下肢静脉血栓几率增加。(3)围生儿结局差，小孕周早产儿、低体重儿、胎儿生长受限几率增加，胎死宫内，缺陷儿增多。肺透明膜病变、智力发育迟缓、脑瘫、视觉障碍、听力障碍明显增加1。(4)再次妊娠子痫前期再发风险高，日后发生或死于心血管疾病的风险也显著升高。(5)期待治疗风险大、费用高，终止妊娠时机不易决断。2 过高凝易栓状态是早发型重度子痫前期抗凝治疗的基础妊娠期妇女血液纤溶活性降低，处于高凝状态，血液高凝状态被称为血栓前状态。早发型重度子痫前期合并高脂血症，高同型半胱氨酸血症，血液处
3、于过高凝状态，促使血栓前状态向血栓形成方向发展，引起微循环障碍和内皮细胞损害。血管内皮细胞损害导致血管收缩和舒张失调，全身小血管痉挛和组织缺氧;微循环障碍造成胎盘组织缺血缺氧，血管内皮受损，凝血-纤溶动态平衡被打破，凝血功能亢进以及纤溶活性降低更易促进血栓形成，血栓形成后微循环淤积更加严重，进一步加重缺血缺氧，损害肝、肾、脑、心等重要器官，致母体并发症较早出现且逐渐加重;胎盘血栓形成后胎盘阻力增加，胎儿-胎盘循环减少，致使 S/D值升高导致胎儿生长受限、胎死宫内等不良妊娠结局。早发型重度子痫前期 APTT 、PT 缩短明显，纤维蛋白原增加，凝血功能亢进，血液呈过高凝状态;纤溶活性降低，D-D
4、二聚体增加，血栓形成倾向增加。3 基因的异常表达及其多态性在 EOSP 发病中起着重要作用早发型重度子痫前期的基因遗传学研究发现与凝血功能相关的基因突变与其发病有密切关系。凝血酶原(PT)基因 G20210A 突变导致 PT 浓度与活性增高;研究发现 G20210A 变异携带者的子痫前期的发病时间明显提早;纤溶酶原激活物抑制剂 1(PAI-1)水平上升，过度抑制纤溶酶原激活，导致绒毛及螺旋小动脉内血栓形成2。子痫前期孕妇 PAI-1 基因突变发生率明显升高3，PAI-1 5G/5G 基因型子痫前期孕妇发病时间明显提早。PT 基因突变，PAI-15G/5G 基因型与 EOSP 的发病密切相关。4
5、 抗磷脂抗体综合征与早发型重度子痫前期具有相关性，也为抗凝治疗提供依据抗磷脂抗体综合征(APS)是由抗磷脂抗体(APA)引起的一组临床症状和体征的总称，其特点为：全身脏器动静脉血栓形成，子宫胎盘灌注不良导致胎儿不良结局如复发性流产、胎儿生长受限，胎死宫内，自身免疫性血小板减少。APA 包括抗心磷脂抗体(ACA)和狼疮凝血因子(LA)，其中 ACA 可以抑制前列环素的合成，使血栓素/前列环素比例失调，抑制蛋白 C 的激活，结合并降低抗凝血酶功能，诱导内皮细胞表达血管内皮黏附因子(VCAM-1)，细胞内黏附分子(ICAM-1)等黏附蛋白，从而导致血栓形成。Cowchock4和 Shehata5研究
6、发现子痫前期，胎盘早剥和早产与 APS 相关。研究发现 ACA 在妊娠中晚期与低密度脂蛋白交叉反应，引起血管内皮的氧化损伤，导致代谢综合征(高血糖、高血脂、高血压)，通过与靶蛋白的 2-GPI 结合抑制其抗凝活性而促进血栓形成，最终导致早发型重度子痫前期，胎盘功能不全及 FGR。故认为 APS 是早发型重度子痫前期的发病基础6。也为抗凝治疗提供依据。5 常用抗凝药物：小剂量阿司匹林、低分子肝素、抗凝血酶(AT)、丹参5.1 小剂量阿司匹林阿司匹林具有抗血小板聚集作用，国内外专家一致认为对于前次子痫前期、慢性高血压，糖尿病，肾病史孕妇，应在孕前或早孕期开始使用小剂量阿司匹林。但对子痫前期的治疗是
7、否有效还需进一步论证。5.2 低分子肝素低分子肝素抗活化凝血因子 X(FXa)，且能够降低凝血酶a 的抑制作用;能够有效抗血栓，较少引起血小板减少和凝血功能障碍，出血不良反应小。血浆中半衰期长，每日皮下注射一次即可，与血浆蛋白结合少，量易控制。不通过胎盘屏障，对胎儿安全。基于以上优点，低分子肝素应用于早发型重度子痫前期受到国内外学者的关注。Saisto 等7报道使用低分子肝素治疗 1 例孕 22 周早发型重度子痫前期患者，孕周致 38周顺产，D-二聚体明显下降，低分子肝素持续致产后 6 周。Kupferminc8研究应用低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗 33 例既往患有重度子痫前期，FGR、胎
8、盘早剥、易栓症孕妇，本次妊娠无 1 例胎儿死亡，且与前次妊娠相比，孕周延长，出生体重增加。张建平等9建议应用 500010000U/d，具体用量参考 D-二聚体水平、APTT 及凝血酶原时间-国际标准比率(PT-INR)调整。低分子肝素治疗早发型重度子痫前期目前尚存在争议，最佳剂量、适应证值得进一步商榷。5.3 抗凝血酶 AT 和丹参丹参具有活血祛淤，凉血消痢，养血安神的功效。其主要成分丹参酮A 磺酸钠对血小板 Mg-ATP 活性有明显抑制作用，可降低 TXA2 血浆浓度;硒和维生素 E 具有抗氧化作用，可以降低子痫前期胎盘局部氧化应激水平10。 杨怡珂11研究丹参可通过影响多种凝血因子起到抗
9、凝、促纤溶，降低血小板粘附及聚集的功能。陆勤等12应用低分子肝素+丹参治疗重度子痫前期发现治疗后患者尿量明显增加，24h 尿蛋白明显减少，而对血小板、凝血指标无影响。 目前丹参治疗早发型重度子痫前期报道甚少，应用剂量、疗程有待研究。研究发现早发型重度子痫前期患者抗凝血酶(antithrombin，AT)降低，有学者提出外源性补充抗凝血酶。Nakaloayashi 等13应用AT，1500U/d，连用 7 天，治疗合并 FGR 的早发型重度子痫前期患者，发现孕妇血压及围生儿结局均较使用肝素治疗组好。Hiroshi 等14应用抗凝血酶 AT， 3000U/d，连用 7 天治疗小于 32 周重度子痫
10、前期发现治疗组孕周延长，胎儿生物物理评分提高及新生儿增加，与对照组应用人血白蛋白对比，差异有统计学意义。但目前应用 AT治疗效果如何，应用剂量无确定结论。综上所述，过高凝状态、高脂血症、高同型半胱氨酸血症以及基因的异常表达等是早发型重度子痫前期期待治疗中应用抗凝治疗的基础。目前抗凝治疗的主要药物为低分子肝素，低分子肝素钙兼有低分子肝素作用及补钙功效，中药丹参利尿消肿，改善微循环，应用于早发型重度子痫前期值得关注。其具体用药指征、剂量、应用方法需进一步探讨。【参考文献】1 Withagen MI ，Wallenburg HC，Steegers EA，et al.Morbidity and dev
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