1、胚胎停止发育病因探讨【关键词】 胚胎 停止发育 病因胚胎停止发育(简称胎停育)是指妊娠早期胚胎因某种原因停止发育，是自然流产的一种形式。B 超检查表现为妊娠囊内胎芽或胎儿形态不整，无胎心搏动，或表现为空囊。随着优生优育意识的提高及计划生育的开展，越来越多的胎停育无症状孕妇被临床检测出来，并有增加趋势，已经成为公共卫生问题。胎停育是影响生育妇女身心健康的疾病之一，现就其发病原因做一综述。一、染色体异常胎停育中染色体异常的胚胎占 50 %60 %，多为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。由于染色体异常，阻碍了胚胎的正常发育，大多数遭淘汰而自然流产，少数染色体异常胎儿能够足月分娩，但常常智力障碍。
2、绒毛细胞具有与胚胎组织相同的遗传性状，对胎停育的绒毛进行染色体检查可以指导下一次怀孕，同时要对孕妇及其丈夫进行染色体检查。而且还应注意到大 Y 染色体异常与生育异常之间的关系。群体中男性 Y 染色体表现出长度变异，主要是染色体长臂远端异染色质部分长度差异造成的，该区主要成分是 Y 染色体特有的串联重复序列 DNA，此序列的重复复制、缺失、易位或螺旋化程度改变均可引起长度变异。研究认为在男性无精，精子异常及配偶孕早期胚胎停育，配偶有连续流产史中大 Y 染色体核型发生率明显增高1，2。大 Y 造成不良孕产的原因可能是 Y 染色体有一部分与 X 染色体同源的基因,在减数分裂过程中参与联合配对,Y 染
3、色体异染色质区 DNA 过度重复而影响了与 X 染色体的同源重组,使有丝分裂发生错误3。大 Y 与生育异常有一定的遗传关系，需在分子水平进一步研究。二、环境因素随着工业及城市化建设的加快，环境因素对繁殖和发育的影响也越来越大。孕妇过多接触某些有害的化学物质和物理因素(如放射线、噪音及高温等)以及不良生活习惯(如吸烟、饮酒、吸毒，过多使用电脑、手机及生活不规律等)均可造成胎停育。有研究认为配偶职业紧张及接触有毒有害化学物质会增加妻子发生胎停育的危险;获取生殖健康知识及婚检，妻子发生胎停育的可能性会小4。也应重视男性在生殖健康中的作用。三、母体因素孕妇患急慢性病高热、严重贫血、营养不良、心力衰竭、
4、慢性肾炎，高血压等均有可能影响胚胎发育而致胎停育。生殖道畸形或肿瘤如双子宫、双角子宫、单角子宫、纵隔子宫、子宫发育不良以及宫腔粘连，子宫肌瘤等亦可影响胚胎发育。四、感染因素分为生殖道感染及全身感染。现局部感染研究的热点主要是支原体、衣原体，致病支原体主要是解脲支原体与人型支原体。黄江宁等5研究发现稽留流产患者沙眼衣原体，解脲支原体感染及二者混合感染率分别为 20.95 %、33.11 %、10.14 %均显著高于对照组，分别为 5.33 %、8.67 %、2.67 %。叶玲玲等6认为胎停育患者解脲支原体，人型支原体感染率显著增高，但支原体感染率与胎停育次数之间无正相关。支原体感染侵犯宫腔后,引
5、起炎症反应,大量的以巨噬细胞为主的炎性细胞浸润子宫内膜,巨噬细胞分泌产生大量的肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor ,TNF) 和前列素 F2(prostaglandin F2,PGF2),对子宫内膜有直接的毒性作用,损害胎儿的生长,引起胚胎发育停止而流产。有作者认为胎停育与支原体、衣原体感染无明显相关性，只有在染色体异常的情况下支衣原体感染才能促进胎停育的发展7。现对于支衣原体与胎停育相关性看法不一，其致病机理尚需进一步研究。TORCH 感染检查目前已成为优生优育常规检查，其危害性已为人们所认识，致胎停育的机理并不十分清楚。有研究认为巨细胞病毒感染改变了孕妇的免疫状态，
6、上调细胞因子 IL10 的表达加重了免疫抑制，并与凋亡异常相互作用，影响胚胎的正常发育而导致胎停育8。五、内分泌因素黄体功能不足往往影响蜕膜、胎盘，势必影响胚胎的正常发育。血清泌乳素增高抑制下丘脑促性腺激素的合成和释放，引起卵泡发育及排卵障碍，并干扰受精和胚胎发育，导致不育或胎停育。甲状腺功能低下也可使胚胎发育不良。六、免疫因素胎儿被视为半同种异体移植物，胚胎与母体间存在复杂而特殊的免疫关系，这种关系使胚胎不被排斥，这就是母体所表现的免疫耐受。胎盘是母胎组织的结合物，胎盘绒毛中的血管壁、绒毛间质、基底膜和绒毛上皮构成了母血与胎血之间的机械性屏障，使母胎的免疫细胞互不接触，同时它也是妊娠免疫耐受
7、的基础。人体对异物的免疫排斥反应一般可由人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)，研究证实胎盘滋养细胞无 HLA 类抗原的表达，有高水平非典型 HLAI 类抗原HLAC 、E、F、G 的表达。其对免疫耐受的调节主要使通过抑制 NK 细胞核 T 细胞的作用而实现的9。同时胎盘还可分泌多种有免疫抑制作用的蛋白质及大量甾体激素。尚有其他机制参与了妊娠免疫耐受，如凋亡蛋白I ApoI 及配体(Fas/FasL)系统，母体调节性 T 细胞等。正常妊娠母体趋向于体液免疫应答为主，王越等10通过采用酶联免疫吸附剂测定(enzyme-linked immunosorbnent
8、assay，ELISA)检测早孕妇女外周血 Th 1、Th 2 型细胞因子,结果表明早孕妇女 IFN 分泌水平较正常未孕妇女明显降低,而 IL4 分泌水平较正常未孕妇女明显增高,进一步说明了妊娠早期母体抑制 Thl 型细胞因子,而趋于 Th 2 型细胞因子的调控。曹卫平等11研究发现稽留流产患者淋巴细胞比率增高，粒细胞减少，CD 3+和 CD 4+细胞显著增加而 CD 8+细胞无显著变化，提示稽留流产时淋巴细胞数的增加主要表现为 CD 4+细胞的增加。稽留流产的发生与 CD 4+ T 细胞介导的细胞免疫增强有关。CD 4+ T 细胞又可分为Th 1 和 Th 2 两类亚群细胞。Th1 细胞分泌
9、 IL2 、IFN 和肿瘤坏死因子(TNF) 等,以 IFN 为主,它们的功能主要是促进细胞免疫; Th 2 细胞分泌 IL4 、IL5 、IL6 、IL9 、IL10 和 IL13 等，以IL4 为主，它们的功能主要是促进体液免疫。研究还发现，稽留流产患者血清中 IFNr 浓度增高，IL4 浓度降低，稽留流产的发生可能与 Th 1 细胞因子(IFN) 介导的细胞免疫增强和 Th 2 型细胞因子(IL4) 介导的体液免疫功能减弱有关,即 Th 1/Th 2 功能亚群向 Th1 偏移有关。Nicolaos Vit 等12的研究也证实了这一点，研究发现早期妊娠不良结局患者 IL1 和 TNF 水平
10、明显增高，而 IL6 水平无明显变化。CD4+CD25+调节性 T 细胞(Treg 细胞)是一群具有免疫负调节功能的调节性 T 细胞,其表面表达 CD4 和 CD25 表面抗原,具有免疫无能性和免疫抑制性。Cosmi 等13发现 CD4+CD25+Treg 对 Th1 细胞增生的抑制作用明显强于 Th2 细胞, CD4+CD25+Treg 对 Th1/Th2 调节力度的差异可能系母胎耐受时 Th1/Th2 平衡的关键所在。Treg 细胞是妊娠所必需的，可防止同种异型的免疫排斥。异基因抗原的刺激对于妊娠期 CD4+CD25+Treg 介导对胎儿的免疫保护效应具有重要作用。研究发现孕 47 周妇女
11、的CD4+CD25+Treg 还没有显著升高,但孕 810 周即大幅度升高。孕 812周正是胎盘绒毛植入最深的时期,此时 CD4+CD25+Treg 的变化也许与大量的胎儿抗原暴露于母体免疫系统有关14。Foxp3(forkhead box P3)是近年来发现的一种影响 Treg 细胞发育的关键转录因子，是forkhead/wingedhelix 转录因子家族的新成员，可能是CD4+CD25+Treg 细胞的特异性标志，可能与天然 Treg 的发生发育有关。Foxp3 基因缺陷小鼠体内缺乏 CD4+CD25+Treg 细胞;在 Foxp3 转基因小鼠Foxp3 过度表达，小鼠淋巴结中 CD4+
12、CD25+T 细胞占总 CD4+T 细胞的 15 %20 %，在野生型小鼠，这一数值仅在 7 %10 %15。原因不明复发性流产患者外周血的 Foxp3mRNA 含量明显低于正常对照组，其外周血中CD4+CD25+Foxp3+T 细胞显著低于正常对照组。外周血 CD4+T 细胞 Foxp3的表达降低,说明真正发挥抑制功能的 Treg 数量降低16。Treg 的减少会使母体对胚胎的免疫耐受降低,母体对胚胎的免疫排斥增强导致妊娠失败。调控 Foxp3 表达的分子机制以及 Foxp3 调节的下游靶基因仍然不清楚。阐明这些问题,将有助于 Treg 细胞发育及其功能的研究,对于胎停育发病机理的阐明以及临
13、床处理具有非常重要的意义。免疫抑制酸性蛋白(immunosuppressive acidic protein，IAP)主要产生于肝细胞、巨噬细胞和粒细胞,特别是当巨噬细胞受到免疫复合物刺激时以及机体出现抑制性巨噬细胞时,血清 IAP 含量明显增加。IAP 是机体因受到癌细胞或其他致病因子侵害时，免疫细胞功能出现障碍而产生的物质，它反应了机体的免疫状态17。研究发现肺结核患者血清 IAP水平明显增高，T 淋巴细胞亚群中 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显降低,而 CD8+增高，且二者之间呈明显负相关18。金四丽等19研究发现老年消化系统肿瘤患者血清中 IL2 水平明显降低，,而 IL4
14、 、IAP 水平明显升高，患者体内存在 Th1 向 Th2 的漂移,即已存在患者机体细胞免疫功能的抑制。IAP 作为一种免疫抑制因子,可能对免疫活性细胞的活化、增殖及正常免疫功能的发挥具有抑制作用。胎停育患者体内免疫失衡，其血清 IAP 的水平及与 Th1/Th2 平衡的关系研究不多，进一步研究其作用机制，有可能为胎停育的发病机理及预测提供新的方向。胎停育原因复杂，而且各因素间相互影响。随着分子生物学的发展，有待于更进一步研究其发生发展机理，更好的指导临床实践。【参考文献】1 梁梅英,陈军丽,宋桂宁.大 Y 染色体核型与生育异常的关系分析J.中国妇产科杂志,2005,6(2):8688.2 陈
15、亚宁,陶志梅,卢宝庭，等.大 Y 染色体在连续流产的临床表现J.中国优生与遗传杂志,2008,16(5):4647.3 石化金.Y 染色体异常的临床表现及遗传学研究J.中华医学遗传学杂志,1992,9(5):306307.4 顾依群,张雪艳,刘晓红等.胚胎停育患者配偶接触的危险因素分析.中国职业医学,2008,35(3):217219.5 黄江宁,刘和录,赵期菊，等.沙眼衣原体和解脲支原体感染与稽留流产的关系J.中国优生与遗传杂志,2008,16(1):7576.6 叶玲玲,张碧云,曹文丽.子宫颈支原体感染与胚胎停止发育的关系J.中华妇产科杂志,2004,39(2):8385.7 宗兴平,陈明
16、珂,严宗哲.绒毛染色体核型和病原体检测与胚停育的关系J.山西医学杂志,2008,37(2):101102.8 武丽娜，梁建芳，郑绘霞，等.TNF 、IL10 、bcl2 、bax 与人巨细胞病毒导致胚胎停育的相关性J.山西医科大学学报,2008,39(4):373375.9Hunt J S, PetroffM G, McIntireRH, et al.l HLAG and immunetolerance in pregnancyJ. FASEB J, 2005, 19(7): 681693.10 王越,屈野,陈莉,等.早孕妇女外周血 Th1/Th2 细胞亚群的测定J.免疫学杂志,2001,17
17、(2):159160.11 曹卫平,钱秋菊,樊洁，等.早期稽留流产患者免疫机制的研究J.中国妇幼保健,2008,23:246248.12Nicolaos V, Constantinos P, Emmanuel E, et al. Elevated Circulating IL1 and TNFAlpha, and Unaltered IL6 in FirstTrimester Pregnancies Complicated by Threatened Abortion With an Adverse OutcomeJ. Mediators Inflamm, 2006,2006(4): 3048
18、5.13Cosmi L, Liotta F, Lazzeri E,et al.Human CD8+CD25+thymocytes share phenotypic and functional features with CD4+CD25+regulatory thymocytesJ. Blood, 2003, 102(12):41074114.14 肇静娴,曾耀英,刘毅.妊娠期调节性 T 细胞介导保护性效应需要同种抗原的刺激J.现代免疫学,2006,26(3):226230.15KhattriR, Cox T, Yasayko S,et al.An essential role for Sc
19、urfi in CD4+CD25+T regulatory cellsJ. Nat Immunol,2003,4:337342.16 杨金英,李大金,金莉萍，等.反复自然流产患者外周血调节性 T 细胞 Foxp3 的表达J.现代免疫学,2008,28(2):101103.17 滕晓明,闵志廉.免疫抑制酸性蛋白及其在器官移植中的作用J.国外医学泌尿系统分册,1998,18(3):104106.18 费晓峰,吴建鸿. 肺结核患者血清中 IAP 和 T 淋巴细胞亚群关系的研究J. 中国防痨杂志,2003,25(6):388390.19 金四丽,王菊萍. 老年消化系统肿瘤患者 Th1/Th2 类细胞因子及IAP 水平的临床意义J.哈尔滨医科大学学报,2001,35(6):440441.
