1、凝血酶原时间及凝血因子在肝病中的应用详细内容摘要凝血酶原时间（prothrombintime，PT）是反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度及预后的一个非常重要的指标。目前凝血因子的临床检测已成为现实，它在判断肝病病情方面将提供较 PT 更早、更准确的信息。一、PT 在肝病中的临床应用实验室报告 PT 有 4 种方式：秒、活动度（prothrombintimeactivitypercentage,PTA） 、率（prothrombintimeratio,PTR） 、国际标准化比率（internationalnormalizedratio,INR） 。4 种形式在临床上应用价值不同。1.PT
2、在肝病中的应用价值：PT 主要由肝脏合成的凝血因子I、的水平决定，它在肝病中的作用尤为重要。急性肝炎 PT 异常率为10%15%，慢性肝炎为 15%51%，肝硬化为 71%，重型肝炎为 90%。在 2000 年病毒性肝炎诊断标准中，PTA 是病毒性肝炎患者临床分期的指标之一。慢性病毒性肝炎患者轻度PTA70%、中度 70%60%、重度 6040%；肝硬化代偿期 PTA60%、失代偿期PTA60%；重型肝炎 PTA40%1。Child-Pugh 分级中 PT 延长 14s 计 1 分、46s 计2 分、6s 计 3 分，结合其它 4 项指标（白蛋白、胆红素、腹水、脑病）将肝病患者肝功能储备分为
3、A、B、C 级；决定终末期肝病患者病情严重程度及肝移植先后顺序的 MELD 评分（Modelforend-stageliverdisease） ，公式为 3.8loge胆红素（mg/dl)+11.2loge（INR）+9.6loge肌酐（mg/dl） +6.4（病因：胆汁性或酒精性 0；其它 1） ，INR 是 3 项指标之一2。我国第七届全国血栓与止血会议制定的肝病 DIC 诊断标准中包括：PT 延长 5s 以上或活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，APTT）延长 10s 以上，因子:活性50%(必备条件)3；PT 与血小板计数常用于评
4、价进行肝活检与外科手术患者的出血倾向，如血小板50109/L、PT 延长超过正常 4s 是肝活检、外科手术包括肝移植的禁忌证4。Schepis 等5报道代偿期肝硬化患者如果 PTA70%、血小板100109/L 同时门静脉宽度13mm，则出现食道静脉曲张的机率大，属于高危出血患者，应作胃镜检查及相关治疗。可见 PT 在肝病患者的诊断与治疗中起着重要作用。2.PTA 与 INR 在肝病中应用价值的比较：PT 受组织凝血活酶来源不同、仪器和操作技术等多种因素的影响，使结果在实验室内部与实验室之间存在很大的差异。实验室报告 PT 的 4 种形式中，哪一种方式是评价肝病患者病情的最佳方式？目前存在争议
5、的是 PTA 与 INR。WHO 于 80 年代早期用 INR 将 PT 标准化。因为从人和兔脑的不同提取物所测 PTR 的Log 值之间存在线性相关，因此需要一个校正系统将 PTR 与 WHO 标准相连。为此，1 份非常敏感的人脑提取物被指定为第一国际参考物（internationalreferencepreparation，IRP） ，通过定义规定：第一份 IRP 的国际敏感化指数（internationalsensitivityindex，ISI）为 1.0，将商业组织凝血活酶的敏感性与 IRP相比，得出其 ISI 值，INRPTR1ISIPTR01.0（PTR0 代表 IRP 所测的
6、PTR、PTR1代表商业组织凝血活酶测同一份血浆的 PTR 值） ，INR 值排除了试剂来源不同对结果所带来的差异。INR/ISI 已合理用于监测口服抗凝治疗的患者，目前 INR 也用于评价终末期肝病患者的病情6，但是否适合于肝病患者仍有争议。Robert 等7用 7 种组织凝血活酶检测了 27 例肝功能衰竭患者及 29 例口服抗凝药患者的 PTs、PTR、PTA与 INR。对于肝病患者，只有 PTA 可以排除组织凝血活酶来源不同所致 PT 的变化，INR 组间差异非常显著。但对接受口服抗凝治疗的患者，只有 INR 可以排除组织凝血活酶来源不同所致结果的差异；PTA 组间差异非常显著。可能与以
7、下因素有关：（1）WHO 标定不同组织凝血活酶的 ISI 时用的是正常人或口服抗凝治疗患者的血浆，而非肝病患者的血浆。 （2）肝病与口服抗凝治疗时凝血功能紊乱的机制不同。 （3）许多肝病患者 INR 值非常高，而它超过抗凝范围（4.0）时，标准化的准确性将大大降低。而 PTA 检测简单，所受影响因素少，只要准确测定正常人与肝病患者的 PT 即可，因此目前它是评价肝病患者病情或病情变化的最佳表达方式。二、凝血因子在肝病中的临床应用通常认为 PT 延长代表凝血因子、的活性低于正常或抗凝物质的存在。肝功能轻度受损，PT 仍可正常，它仅在肝实质细胞严重损害时才明显延长。仅以 PT 判断肝病患者凝血功能
8、异常和肝细胞损伤程度是不够的，如同时测定凝血因子的活性，可能更有价值。大多数研究认为急性肝炎和慢性肝炎轻度患者，凝血因子活性正常或轻度下降；慢性肝炎中度、重度和肝硬化患者，凝血因子活性水平明显下降，说明它的降低程度与肝细胞损害程度密切相关。有研究认为异常凝血酶原（protein-inducedbyvitaminKabsence，PIVKA-）可用于原发性肝癌的诊断，部分AFP 阴性的原发性肝癌患者 PIVKA-阳性，还有研究认为小肝癌患者 PIVKA-阳性率高于AFP8，它还有助于原发性肝癌的病情变化及疗效判断9，在临床上应联合检测AFP 与 PIVKA-。研究显示凝血因子活性在肝功能失代偿或
9、严重肝病时才减少，故认为它是判断肝病患者预后的良好指标。Izumi 等10研究显示：对乙酰氨基酚诱导的需肝移植的暴发性肝功能衰竭患者，凝血因子活性20%时对死亡的阳性预测值为 0.49，10%时为 0.57；而其它原因诱导的需肝移植的暴发性肝功能衰竭患者，凝血因子活性20%时对死亡的阳性预测值为 0.85，10%时为 1.00，因此认为凝血因子活性是判断非对乙酰氨基酚诱导的暴发性肝功能衰竭患者预后的最佳预测指标。邹正升等11研究认为凝血因子水平比 PTA 更特异的反映重型肝炎患者的预后，两者联合可能有助于更早更准确诊断重型肝炎，同时指出应加强重型肝炎因子的检测及重视因子在作为肝衰竭患者行肝移植
10、术时的主要筛选指标的研究。凝血因子活性除用于判断预后外，还与血栓的形成密切相关，可作为门静脉血栓形成的预测指标。凝血因子的半衰期最短（46h） ，血浆含量较低（0.52mg/L） ，故可作为肝病患者蛋白质合成功能减退的早期诊断指标。Rodriguez-Inigo 等12在慢性肝病患者通过肝活检组织原位杂交的方法检测到凝血因子的表达与肝纤维化的分级呈负相关，可作为预测纤维化程度的指标。凝血因子活性还与预后有着密切的联系，如 Violi 等研究认为凝血因子活性34%的肝硬化患者 93%在随访 10 月内死亡，故认为它是肝硬化患者预后好坏的早期预测指标，可更好识别肝移植候选人。肝硬化患者凝血因子活性
11、可明显下降，凝血因子缺乏可导致血小板活性的改变，结合血小板计数减少使出血时间延长，因此对有创诊断与治疗的肝硬化患者，还应该用凝血因子活性进行出血危险度的评估，而不能仅看血小板计数13。除诊断之外，重组凝血因子可以有效地纠正肝病患者凝血异常，有利于有创性检查的进行14。凝血因子不仅由肝细胞产生，而且由窦内皮细胞与库普弗细胞产生,其它组织如肾脏也可产生。当肝细胞合成功能减退时，窦内皮细胞及库普弗细胞仍维持凝血因子的合成；肝脏清除功能减退，内毒素及免疫因素刺激使它的合成与释放增加15。范威氏因子（vonwillebrandfactor，vWF）主要由肝外合成，肝硬化患者可能由于内毒素血症，血管内皮细
12、胞功能异常，使其释放增加；vWF 分解蛋白酶对其分解减少，也使其血浆水平升高。在大多数病毒性肝炎患者凝血因子活性、vWF 均明显升高。但肝病合并 DIC 者，由于凝血因子大量消耗，使凝血因子活性水平降低，故我国将凝血因子活性小于正常 50%作为诊断肝病合并 DIC的必备条件之一3。纤维蛋白原是肝脏合成的一种急性反应蛋白，在多数急性肝炎患者病程初期它的血浆水平是升高的，慢性肝病患者是正常的，晚期肝硬化与急性肝功能衰竭患者由于血管内凝血消耗与清除增加可能导致低纤维蛋白原血症。凝血因子、高分子量激肽原、激肽释放酶原都由肝脏合成。肝病时，由于它们合成减少，或者参与凝血、激肽、纤溶系统的激活而被消耗，故
13、血浆水平是降低的。参考文献1中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8:324-329.2KamathPS,WiesnerRH,MalinchocM,etal.Amodeltopredictsurvivalinpatientswithend-stageliverdisease.Hepatology,2001,33:464-470.3第七届全国血栓与止血学术会议制定的几项诊断参考标准.中华血液学杂志,2000,21:165-168.4IshikawaM,YogitaS,MiyakeH,etal.Clarificationofriskfactor
14、sforhepatectomyinpatientswithhepatocellularcarcinoma.Hepatogastroenterology,2002,49:1625-1631.5SchepisF,CammaC,NiceforoD,etal.Whichpatientswithcirrhosisshouldundergoendoscopicscreeningforesophagealvaricesdetection?Hepatology,2001,33:333-338.6BottaF,GianniniE,RomagnoliP,etal.MELDscoringsystemisuseful
15、forpredictingprognosisinpatientswithlivercirrhosisandiscorrelatedwithresidualliverfunction:aEuropeanstudy.Gut,2003,52:134-139.7RobertA,ChazouilleresO.Prothrombintimeinliverfailure:time,ratio,activitypercentage,orinternationalnormalizedratio?Hepatology,1996,24:1392-1394.8CuiR,WangB,DingH,etal.Usefuln
16、essofdeterminingaproteininducedbyvitaminKabsenceindetectionofhepatocellularcarcinoma.ChinMedJ(Engl),2002,115:42-45.9NarakiT,KohnoN,SaitoH,etal.gamma-Carboxyglutamicacidcontentofhepatocellularcarcinoma-associateddes-gamma-carboxyprothrombin.BiochimBiophysActa,2002,1586:287-298.10IzumiS,LangleyPG,WendonJ,etal.CoagulationfactorVlevelsasaprognosticindicatorinfulminanthepaticfailure.Hepatology,1996,23:1507-1511.11邹正升,刘志国,陈菊梅,等.凝血因子在重型肝炎患者中的检测及其临床
