1、化疗联合介入栓塞术治疗结直肠癌肝转移的可行性报告一、立项的背景和意义（一）背景结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发生率仅次于胃癌和食道癌。由于临床表现缺乏特异性，很多患者发现时已为中晚期。另外，由于结直肠静脉回流的解剖学特点导致其肝转移率极高。肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。约有 5060的结直肠癌患者在初诊时或根治术后发生肝转移，其中绝大多数患者（8090）的肝转移灶无法获得根治性切除。结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，肝转移灶无法切除患者的中位生存期仅 69月，5 年生存率为 0，而肝转移灶能根治性切除患者的中位生存期为 30 月，5 年生存率达 3040。因此，只有通过
2、积极的综合治疗才有可能预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和术后 5 年生存率。化疗联合介入栓塞治疗有可能为晚期不能手术切除的结直肠癌患者提供一个较好的治疗手段，同时也可能为原先不能手术的患者创造手术条件 。（二）意义1、了解晚期结直肠癌肝转移患者对两种不同的治疗方案的疗效差别。2、研究采用何种方法可以提高结直肠癌肝转移患者的治疗效果，以及如何使用较经济的方法来提高患者的生存期。3、为晚期结直肠癌肝转移患者提供一个更加有效、更好的的治疗方案。二、国内外研究现状和发展趋势晚期结直肠癌肝转移目前的治疗一般采用FOLFOX系列方案（或者改良方案）或者mFOFIRI方案化疗，两种化疗方案交
3、替使用，也可以联合分子靶向药物治疗。结直肠癌切除术后60的患者会发生肝转移，局限于肝的约占一半。目前在结直肠癌肝转移的患者中，有1525可以手术，术后5年生存率为2539，中位生存时间2840个月，对于另外75一85失去手术机会的结直肠癌肝转移的患者，目前采用以化疗为主的综合治疗。近年来由于新药应用及新的给药方式，结直肠癌肝转移的疗效有了很大提高，有的生存期可以达到20个月以上，但总体疗效仍不能令人满意，联合靶向药物后虽然生存期还可以进一步提高，但患者经济负担难以承受，因此人们一直在探索采用全身化疗联合区域化疗等手段来治疗结直肠癌肝转移。介入栓塞术目前已成为一种直接、合理的区域化疗手段。但对于
4、失去手术治疗机会的结直肠癌肝转移患者，采用介入栓塞术联合系统化疗是否可以进一步提高疗效、延长生存期还存在争议。南昌的刘华等人报道了伊立替康肝动脉化疗栓塞联合5-FU/CF静脉化疗治疗结直肠癌肝转移的疗效，结论为疗效肯定，毒性可以耐受。目前在国内对结直肠癌肝转移患者行介入栓塞术，并在术前或术后联合化疗的治疗方案的疗效研究已有报道，但化疗-介入栓塞术-化疗的模式在国内尚未有报道。三、研究开发内容和技术关键 (一)、研究内容1、研究设计：采用前瞻性、对照设计方法。选择2010-06-01至2012-06-30住院结直肠癌肝转移患者40例，上述病例均经病理细胞学检查确诊。病例随机分为A、B两组，A组采
5、用化疗联合肝动脉介入栓塞术；B组采用单纯化疗。4周期化疗后均进行观察并评价临床症状、评价疗效，观察随访无进展生存期、中位生存期，以及临床获益和毒副反应的耐受情况，最后资料整理分析。2、研究对像：2.1 入选标准：（1）所有患者均经过组织病理学和影像学证实为晚期结直肠癌肝转移。（2）患者年龄从 30 岁至 75 岁之间。（3）入组后患者化疗期间不再联合其它抗肿瘤治疗。（4）有客观可见病灶可评价疗效。（5）血常规、肝肾功能、心电图正常，无化疗禁忌症。2.2 排除标准：（1）患者有严重的其它内科疾病不能耐受化疗，如有严重心脏疾病等。（2）已经接受过其它化疗方案一次以上或者分子靶向药物治疗的患者。（3
6、）KPS60 分的患者。3、实验研究： （1）治疗方案：A 组（治疗组）：先用 mFOLFOX6 方案 2 周期，再行肝动脉介入栓塞术 1 次，再行 2 周期 mFOLFOX6 方案化疗，第一次评价疗效，有效的继续上述模式治疗，直至进展，进展的更改化疗方案为 mFOLFIRI 方案继续化疗，直至进展。B 组（对照组）：先用 mFOLFOX6 方案 4 周期化疗，4 周期评价疗效，有效地继续化疗直至进展，进展的改为 mFOLFIRI 方案继续化疗，直至进展。（2）方法：4 个化疗周期后评价疗效，有效患者继续化疗，进展患者改用二线化疗方案继续化疗，以后继续随访。（3）疗效评价：采用 RECIST
7、实体瘤疗效评价标准评价疗效，评价方法分完全缓解（CR ） ，部分缓解（PR ） ，稳定（SD） ，疾病进展（PD） ，有效率为CR+PR+SD。（4）观察临床获益反应（CRB）：具有以下之一且维持 4 周以上，其他无恶化：A、KPS 改善超过 20 B、止痛药用量较治疗前减少超过 50C、疼痛程度降低超过 50 （5）化疗的毒副反应观察包括骨髓抑制，神经毒性，皮肤反应，过敏反应，消化道反应以及心电图，肝功能变化等。（6）所有入组的患者均电话随访，并计算入组患者的无进展生存期（PFS）和中位生存期。4、统计分析利用SPSS11.5分析软件对所得数据进行统计分析，比较化疗有效率、临床获益反应（CR
8、B） 、无进展生存期（PFS）和中位生存期。（二）技术关键1、认真把握入组病人的筛选工作。2、严格按照事先设计的化疗方案进行，不能随意更改化疗方案。3、定期进行化疗方案的疗效评价。4、严格执行方案设计中的电话随访。四、要达到的主要技术、经济指标1、本课题主要研讨晚期结直肠癌肝转移的较佳治疗方案（相对联合分子靶向药物较为廉价） ，研究如何延长该病患者的无进展生存期和中位生存期。2、提高晚期结直肠癌肝转移患者的生活质量，解除病痛的折磨，提高无病生存期，减少患病期间因症状加重带来的经济负担和精神压力。3、同时通过此研究，在国内核心期刊上发表 1-2 篇论文，并将成果应用于今后临床实践中。五、研究方案
9、、技术路线、组织方式与课题分解（一） 、研究方案：通过对比两种不同治疗方案在晚期结直肠癌患者中的应用疗效包括有效率、临床获益反应（CRB ） 、无进展生存期（ PFS）和中位生存期观察试验组化疗方案是否比对照组更具有优越性。(二)技术路线： 详见以下路线图A 组：试验组 B 组：对照组入组患者mFOLFOX6 化疗2 周期，后肝动脉介入栓塞术 1 次，再继续化疗 2 周期后评价疗效mFOLFOX6 化疗 4 周期后评价疗效有效地继续上述模式治疗进展后改为 mFOLFIRI方案继续化疗化疗至疾病再次进展电话随访统计分析（三）组织方式根据本课题的课题分解情况，由课题主持人统一协调课题的实施，分工合
10、作，共同完成本课题。（四）课题分解1、入组病例的选择与确认。2、试验组和对照组疗效的评估。3、入组患者跟踪随访。4、资料统计分析。（五）可行性分析：结直肠癌肝转移病人的预后很差，不经治疗的中位生存期一般为68个月，而且约70的结直肠癌病人可能存在肝外广泛转移，仅通过肝动脉灌注药物局部治疗很难控制全身病灶。肝脏接受肝动脉和门静脉双重供血。以这两支主要通道作为靶血管，行细胞毒药物的“导向治疗”，或阻断荷瘤侧血供，实现血流的“重分配”，都是近年来临床常用的新方法。肝动脉灌注化疗(hepatic arteria infusionchemotherapyHAIC)可使肝脏局部药物浓度显著提高，被认为是治
11、疗结直肠癌肝转移的理想新辅助治疗方法。Kemeny等报道，应用新辅助肝动脉化疗治疗无法切除的结直肠癌肝转移患者。其中超过50的患者肿瘤缩小大于75，部分患者转变为可行手术切除。尽管肝动脉灌注化疗与全身化疗相比疗效可能要好，但结直肠癌毕竟是全身性疾病，而肝动脉灌注化疗仅是局部区域性治疗，因此局部化疗联合全身化疗会较各自单独应用获得更好的临床疗效。另外也有研究结果提示，FOLFOX6全身静脉系统化疗较传统以氟尿嘧啶为主的介入化疗对治疗结直肠癌术后肝转移提供了更好的客观疗效、延长了生存期。如果将介入治疗和全身系统化疗结合，探索更好的组合方案和治疗途径，可能是未来治疗结直肠癌肝转移的一条重要途径。六、
12、计划进度安排：1 2010-06 至 2012-06-01 完成试验组和对照组各 20 例。2 2012-06 至 2012-12 撰写发表文章和结题。七、现有工作基础和条件我院有重点培养的肿瘤综合治疗中心，有 2 位正高级医师、5 位副主任医师、10 多位主治医师以及住院医师，肿瘤放化疗科室有 100 多张床位，每年收治的晚期非小细胞肺癌患者较多，化疗科医师对化疗药物的认识比较全面，能很好完成各种肿瘤的化疗以及处理化疗药物的毒副反应。介入科为本院重点学科，有着丰富的介入治疗经验。本工作在 2010 年初就已经开始实施，在此之前曾经仔细查阅国内外关于晚期结直肠癌肝转移在化疗和介入治疗方面的文献。八、经费预算（单位:万元）项目总经 费自 筹部 分银行贷款部 分向市科技局申 请部 分项目经费（万元） 2 2 0 0设备费 能源材料费 设计实验费 信息费 会议调研费0 0.5 0.2 0.4 0.4租赁费 验收费 人员费 其他费用经费开支预 算（万元）0.3 0.1 0.1
