1、糖尿病与心血管疾病,卫生部北京医院 郭立新,2型糖尿病的自然病程与血管病变的发生,遗传背景 比如:胰岛素敏感性胰岛素分泌并发症,:环境因素营养肥胖体力活动过少,年龄,0-15+,15-40+,15-60+,25-70+,胰岛素抵抗高胰岛素血症 高密度脂蛋白胆固醇 甘油三酯高血压动脉粥样硬化加速,糖耐量受损,餐后高血糖,空腹血糖升高,死亡,假性正常胰岛素视网膜病变肾病神经病变,低胰岛素血症失明肾衰截肢缺血性心脏病中风,微血管并发症,大血管病变,致残,致残,糖尿病血管疾病的定义/临床后果,与糖尿病相关的特异性的心血管系统异常,2型糖尿病和冠心病/等危症,Haffner SM et al. N En
2、gl J Med 1998;339:229-34,* p0.001 与无糖尿病无心梗相比 p0.001 与糖尿病无心梗相比,糖尿病大血管病变的特点,病情隐匿，典型临床症状少见易合并多种代谢异常慢性并发症发生率高、多种并发症同时存在急性并发症易误诊，病死率高老年人多脏器功能减退，使用药物明显受限老年患者对治疗的顺应性差,糖尿病大血管病变的特点,发生早，随病程进展而加剧临床症状不典型病变进展速度快病变严重且广泛，易合并多支，多处病变远端血管病变更重介入治疗效果差，复发率高易伴发多种代谢异常,初诊2型糖尿病的血管疾病风险,N=414，病程1年，2型糖尿病患者,郭立新，潘琦等,J Clin Inter
3、n Med, 2006,23:545,微血管病变发生率,logistic回归分析显示,男性、吸烟、年龄增加、收缩压及PBG升高是亚临床动脉粥样硬化发生的独立危险因素,16.1%,18.7%,37.3%,39.8%,60.2%,颈动脉、髂总动脉和股动脉IMT及粥样硬化斑块,郭立新，李慧,王晓霞 等，中国实用内科杂志,2008,28(3):208,Panzram G, Diabetologia 1987; 30: 120-31,Causes of diabetes mortality,Not specified,Others,Tuberculosis,Accident / suicide,Gang
4、rene,Renal insufficiency,Diabetic coma,Infections,Tumors,Stroke,Myocardial infarction,0,10,20,30,40,% deaths in diabetics,3.4,11.4,0.9,2.1,2.7,2.9,3.1,6.7,10,22,34.7,老年2型糖尿病的死亡原因（72例尸检报告）,36.11%,20.83%,19.44%,6.94%,2.77%,郭立新, 王晓霞,刘东戈等,中国糖尿病杂志2006,14:201,老年2型糖尿病大血管病变的多因素回归分析,n=145,大血管病变患者92例，总患病率63.4
5、%,其中IHD患者46例（50%），CVD患者29例（31.5%),PVD患者60例（65.2%). 男性80例，平均年龄69.8 6.2岁，女性65例，平均年龄为69.2 5.5岁。,老年2型糖尿病大血管病变的多因素回归分析,年龄、高血压是老年2型糖尿病患者总的大血管病变的独立危险因素同时也是IHD和CVD的独立危险因子年龄、UAER增高与PVD独立相关,孙明晓, 郭立新 等, 中华老年医学杂志,2003,22(6):335,什么是心血管代谢风险?,一组提示患者总体心血管疾病和糖尿病风险的危险因素的集合包括内脏肥胖和其他在心血管风险评估时通常不会考虑到的指标患者有一个危险因素，就有可能有其他
6、的危险因素; 心血管疾病的风险最终确定依赖于患者存在有多少种心血管代谢风险组分注意并非所有的危险因素都有相似的权重,美国糖尿病学会. Understanding Cardiometabolic Risk: Broadening Risk Assessment and Management.,有必要对糖尿病患者心血管的代谢风险进行评估,糖尿病血管病变发病及进展的危险因素,糖尿病血管病变发病及进展的危险因素-2,有关炎症与糖尿病及糖尿病并发症的研究进展,有关炎症的相关知识,炎症是机体对于损伤的常见反应炎症反应的过程损伤了健康组织越来越多的证据表明，在很多既往不被认为是炎症的疾病，比如冠心病，中亦有
7、炎症的参与,有证据提示系统性炎症与多种疾病相关联,炎症指标,肿瘤坏死因子-alpha (TNF-)参与炎症过程的一种细胞因子，可以传递细胞间的信息，并且具有广泛的促炎症作用白介素-6 (IL-6)由T细胞和巨噬细胞分泌的促炎症细胞因子，刺激机体受到外伤之后的免疫反应，尤其对于烧伤或其他导致炎症的组织损伤C反应蛋白 (CRP)在炎症过程中增加的一种血浆蛋白,C反应蛋白和其他的炎症因子可以预测女性患心血管疾病的风险,炎症在心血管事件的致病过程中伴有重要的角色检测炎症的各种指标可以更好的提高预测心血管事件风险的能力加用C反应蛋白检测作为筛查的手段可以更好的预测女性发生心血管事件的风险,Ridker
8、PM et al. N Engl J Med 2000;342(12):836-43.,炎症指标和女性发生糖尿病的风险,多余的脂肪组织是最重要的导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的危险因素脂肪组织分泌的炎症细胞因子行使内分泌的效应；肿瘤坏死因子-和白介素-6产生的增加导致了C反应蛋白的增加研究表明基础状态下这些炎症指标的升高与女性发展为2型糖尿病的风险显著相关，并且独立于其肥胖程度,Hu FB et al. Diabetes 2004;53(3):693-700.,其它一些炎症指标也可作为潜在的心血管疾病的预测因子，比如：黏附分子细胞因子急期反应物WBC 计数,Pearson TA et al. Ci
9、rculation 2003;107:499-511.,可以预测心血管风险的炎症指标, ICAM, VCAM选择素,内皮细胞激活,PAI-1 t-PA ,细胞因子,IL-6,IL-1,TNF-,CRPSAA,激活的脂肪细胞, T-淋巴细胞, 巨噬细胞,“脆弱的”斑块,炎症和血栓形成的指标,内皮细胞,糖尿病和炎症相互关联,低水平的系统性炎症出现在糖尿病发生之前可以预测糖尿病的发生免疫细胞（巨噬细胞）刺激后产生的炎症导致了胰岛素抵抗和2型糖尿病,炎症在糖尿病发生发展过程中的作用,Festa A et al. Diabetes 2002;51:1131-37.,N=1047,发生率(%),糖尿病、炎
10、症和功能减退,有学者进行了糖尿病、炎症和失能之间关系的研究年龄、糖尿病及升高的炎症指标增加了功能减退的风险能不能通过减低炎症指标来降低失能的风险?,Figaro MK et al. Diabetes Care 2006;29(9):2039-45.,系统性炎症与糖尿病发病过程中,Pietropaolo M et al. Diabetes 2007;56(5):1189-97.,不同组合的炎症介质的呈现 C反应蛋白, 纤维蛋白原, 白介素-6是2型糖尿病显著的预测因子在动脉粥样硬化的发病过程中也有慢性炎症的参与 这是2型糖尿病的常见并发症2型糖尿病的风险因子之一妊娠糖尿病和激活的先天免疫与增加的
11、急性期蛋白相关 妊娠早期C反应蛋白水平的增加预示着发生晚期妊娠糖尿病的风险,脂肪组织是内分泌器官,传统观念,最新观点,脂肪是存贮能量的器官,脂肪是具有分泌功能的内分泌器官,PAI-1 = 纤溶酶原激活物抑制剂-1,Kershaw EE et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2548-56.,血管系统,肌肉,胰腺,肝脏,脂肪酸,脂肪酸,葡萄糖,甘油,瘦素、脂肪酸、脂联素、肿瘤坏死因子、 PAI-1、细胞因子,游离脂肪酸, 葡萄糖,游离脂肪酸,瘦素血管紧张素原抵抗素脂联素 TNF- PAI-1血清淀粉样蛋白 A白介素-6雌激素皮质醇RAAS 肾素一血管紧张素
12、一醛固酮系统,Kahn BB, Flier JS. J Clin Invest 2000;106:473-81.,脂肪组织: 具分泌功能的器官,内脏脂肪和系统性炎症,内脏脂肪是重要的内分泌器官，在肥胖和炎症的关系中扮演重要角色内脏脂肪可以通过分泌炎症细胞因子导致代谢异常腹部脂肪促进与疾病相关的炎症过程的进展,脂联素: 脂肪组织分泌的对代谢有益的激素,抗动脉粥样硬化特性 粘附分子表达 单核细胞粘附于内皮细胞 被氧化的 LDL摄取 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和迁移抗糖尿病的特性 胰岛素敏感性 平滑肌葡萄糖摄取和游离脂肪酸氧化 肝脏葡萄糖产生 细胞间甘油三脂,女性 男性,Banerji MA et
13、 al. Am J Physiol 1997;273(2 pt 1):E425-32.,0,1000,2000,3000,4000,5000,每单位表面积的内脏脂肪组织体积 (mL/m2),葡萄糖利用 (mg/kg LBM/min),内脏脂肪组织和胰岛素作用的关系,2,4,6,8,10,12,14,16,18,炎症参与了早期微血管并发症的病理过程,Vinik A, Mehrabyan A. Med Clin North Am 2004;88:947-99.,遗传因素载脂蛋白 E4醛糖还原酶 Z-2 等位基因血管紧张素转化酶多态性Toll 受体多态性,炎症氧化/硝化应激蛋白激酶 C选择素血管细胞
14、粘附分子白介素-6, 肿瘤坏死因子, 核因子-kB, 活性氧簇,硝基酪氨酸,脂毒性 糖毒性终末糖基化产物 后生因素,遗传背景,开始出现事件,功能改变,进展性的病理改变,数月到数年,炎症和糖尿病血管并发症: 一系列的事件,Colwell JA. Diabetes Care 1999;22(12):1927-8.,这些可能导致了血管损伤的早期表现,炎症、B细胞减少和T2DM的新证据,在2型糖尿病的动物模型以及人体标本的研究中均发现胰腺有巨噬细胞的浸润尸检研究很清晰观察到2型糖尿病患者中存在广泛的B细胞凋亡TNF-, IL-1b, IL-6, IL-8, 和 IL-12等炎症细胞因子明显升高最近发表
15、在新英格兰杂志上的一项研究提示相对于对照组而言使用重组的白介素1受体拮抗剂可以减少炎症反应改善B细胞功能,(参阅综述: Nature Clinical Practice, Endocrinology and Metabolism. Maybee N, Nadler J 2007Epub; Donath MY et al. Diabetes Care 2008;31:(2).),Ritzel RA et al. Diabetes Care 2006;29:717-18; Ehses JA et al. Diabetes 2007;56:2356-70; Larsen MC et al. N En
16、gl J Med 2007;356:1517-26; Butler AE et al. Diabetes 2003;52:102-10.,心血管疾病和微量白蛋白尿 全身的炎症性疾病?,降低氧化应激状态或进行抗炎治疗能减少血管病变及尿微量白蛋白 通过强化干预的方法（药物治疗和控制血糖）能降低2型糖尿病患者非致死性心血管疾病和微量白蛋白尿的风险,Gaede P et al. N Engl J Med 2008:358(6):580-91.,睡眠呼吸暂停和糖尿病的风险,在成年的2型糖尿病患者中睡眠呼吸暂停的发生率很高（在男性中更高占29-48%）睡眠呼吸暂停和糖代谢异常以及炎症关系密切，异常的睡眠时
17、间（小于6小时或大于8小时）可以增加糖尿病的发病风险IDF建议评估2型糖尿病患者中睡眠呼吸暂停的状态以及评估具有睡眠呼吸暂停的个体发生2型糖尿病的风险,炎症和脂肪酸代谢的改变,胰岛素抵抗,B细胞功能下降,血管损伤, 肾脏损害和动脉粥样硬化,糖尿病和内皮功能受损, 增加冠状动脉、外周血管、肾脏和脑血管疾病增加高血压风险,我们能治疗炎症吗?,大剂量阿司匹林治疗2周:50% 甘油三脂15% C反应蛋白水平25% 空腹血浆葡萄糖水平噻唑烷二酮类药物 (TZDs) 或者他汀类药物可能减少2型糖尿病患者炎症标志物水平，比如C反应蛋白,Pietropaolo M et al. Diabetes 2007;5
18、6(5):1189-97.Cox SL. Drugs Today 2006;42(3):139.,治疗和处理意见,治疗性的生活方式改变: 饮食,最近一项为期两年的临床研究将肥胖的个体随机分配入三组：一组低脂/限制热量饮食，一组地中海/限制热量饮食，一组低碳水化合物/非热量限制饮食从体重减轻的角度考虑，相对于低脂饮食而言，地中海和低碳水化合物饮食更安全有效除了体重减轻之外，这两种饮食方式还有一些有益的代谢效应,Shai IS et al. N Engl J Med 2008;359(3):229-41.,评估心血管代谢风险的重要性,强调评估、教育、生活方式行为改变、疾病预防和治疗的重要性应对病患
19、实施全方位整体的关爱一个更为综合的方式来为患者提供早期的干预，从而预防多重疾病和危险因素的发生发展早期的评估和达标治疗对于预防和治疗与心血管疾病和糖尿病相关的所有危险因素十分必要,美国糖尿病学会. Understanding Cardiometabolic Risk: Broadening Risk Assessment and Management.,风险评估和处理 -我们应该做什么?,通过评估一系列的业已存在危险因素来发现高危患者如果有任何一个危险因素存在都提示要对其他的危险因素也进行评价通过整合循证医学的风险因素处理策略来使那些可以改变的危险因素达标,Kahn R et al. Diab
20、etes Care 2005;28(9):2289-304.,糖尿病患者心血管风险评估,糖尿病患者都应当接受评估来确定其短期和长期的心血管疾病风险；所有糖尿病患者在一生中都有极高的心血管疾病的风险早期干预改善血脂非常必要在已经有心血管事件的糖尿病患者中，更严格的降低各种心血管危险因素尤为重要风险评估系统:UKPDS www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/心血管预期寿命评估模型 2003 Clinical Practice Guidelinesfor the Prevention and Management of Diabetes in Canada.,长期干预达标治疗成功
21、有效,Steno-2研究是一个开放的平行的比较强化治疗方式与传统治疗的临床研究。它通过逐步使得患者的行为改变并且通过药物治疗使得患者的血糖、血压、血脂和尿微量白蛋白达标来观察其对于心血管疾病二级预防的效果。通过针对2型糖尿病患者多重危险因素的长期强化达标治疗使得患者的心血管和微血管事件均减半，提示该治疗模式长期有效,Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91.,糖尿病患者常见心血管危险因素控制目标,* 对于有已知心血管疾病的患者，应使用他汀类药物将LDL-C 降低至70 mg/dL (1.8 mmol/L)以下 。,美国糖尿病协会. Diabetes
22、 Care 2008;31(1):S12-S54.,成年糖尿病患者血糖、血压、血脂控制目标建议,伴心血管代谢风险和脂蛋白异常的成人血脂治疗目标,Brunzell JD et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1512-24.,整体危险因素的评价,当试图治疗异常脂蛋白血症时:大多数情况选择他汀类药物检测/治疗Apo-B, LDL-C 同时评价非高密度脂蛋白胆固醇研究降低致动脉粥样硬化性脂蛋白药物的安全性及效价比生活方式改变,Brunzell JD et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1512-24.,降低糖尿病患者的心血管疾病,新的治疗目标
23、包括:血脂紊乱的特异性治疗积极抗炎治疗减少脂肪组织的炎症活动减少脂肪组织的体积抗氧化剂,Wiklund O et al. J Intern Med 2007;262(2):199-207.,非糖尿病,2型糖尿病,转摘自 Wilfred Y. Fujimoto, MD.,2型糖尿病患者内脏脂肪分布,心血管疾病中的系统性炎症和牙周病,心血管疾病和牙周病有相似的风险因素，包括具有促炎症效应的急性期反应蛋白如C反应蛋白等牙周病的致病原可以影响全身炎症介质的平衡状态,Glurich I et al. Clin Diagn Lab Immunol 2002;3:425-32.,牙周病和2型糖尿病的死亡率,
24、牙周病 常见的慢性口腔炎症疾病有严重牙周病的糖尿病患者更容易出现糖尿病的微血管和大血管并发症相关的炎症反应可能在心血管疾病的发病过程中起作用,腹型肥胖腰围增加,体重减轻之后腰围减少,体重减轻10%内脏脂肪组织减少30%,内脏脂肪组织,皮下脂肪组织,经允许摘自 Desprs JP et al. BMJ 2001;322:716-20.,降低,体重减轻与AS&冠心病危险因素的关系,总 结,越来越多的证据提示炎症在糖尿病及其主要的大血管和微血管的并发症的发生发展过程中扮演重要角色.有一组前期的表现在糖尿病出现之前就已经出现，比如一些炎症细胞因子尤其像白介素6和肿瘤坏死因子以及蛋白指标比如C反应蛋白等，它们在糖尿病出现之前就已经升高，因此它们可以预测糖尿病的发生.,总 结,3.健康的生活方式和饮食能够降低炎症反应从而降低糖尿病及其并发症的风险.4.某些抗糖尿病药物能够减轻炎症反应.5.在代谢性疾病中出现的这些新的问题可能还需要新型的或者更好的药物来处理.,
