1、铁缺乏与儿童行为和智力发育研究进展【关键词】 铁缺乏 儿童行为 智力发育 研究进展学龄前儿童缺铁(iron deficiency,ID)及缺铁性贫血(iron deficiency anemia,IDA)在世界各国广泛流行。2004 年 WHO资料显示，发展中国家 4岁以下儿童贫血患病率为 46 %66 %，其中约 50 %是IDA1。动物实验已经证实，在大脑快速发育的关键时期，铁缺乏可通过影响物质代谢、神经递质传递、髓鞘形成以及改变基因和纹状体的空间网状结构，进而对脑功能的发育产生长期的、不可逆转的影响2。近 40年来，针对血铁水平与儿童行为、智力之间关系问题进行了诸多研究，但目前尚没有明确
2、证据表明二者间存在因果关系。除少数几项研究外，多数人群研究证据表明，血铁水平过低，尤其是在生命发育早期缺铁，对儿童认知、行为、社会情感等功能发育均可造成不良影响，并且由缺铁引起的儿童行为、智力发育异常并不能通过短期的补铁措施加以逆转310。我国 5岁以下儿童的贫血患病率为 18.8 %，城市和农村分别为12.7 %和 20.8 %11。目前，对于早期铁缺乏状态尚缺少灵敏有效的检测手段，而贫血仅是缺铁最严重的一个阶段。因而据此估计，中国儿童铁缺乏的患病率将更高。据发达国家报道，非贫血性缺铁的人群患病率是贫血患病率的 2.5倍12。假如铁缺乏是儿童行为、智力发育异常的独立危险因素，那么铁缺乏对于儿
3、童智力发育造成的影响将成为全球铁缺乏流行地区的一个主要公共卫生问题，每年由于铁缺乏给全球带来的经济损失将高达数十亿美元13。因此，阐明儿童铁缺乏或贫血与其行为、智力发育之间的关系，具有重要的公共卫生学以及社会学意义。一、动物实验证据中枢神经系统(central nervous system，CNS)的很多发育过程高度依赖于含铁的辅酶和蛋白2。因而，铁缺乏可对 CNS的发育产生广泛的影响，尤其是在脑发育的快速增长时期。在以人群为基础的研究中，环境中的不利因素往往与铁缺乏或贫血同时存在，这就使得很难在人群中做出铁缺乏或贫血与智力行为发育存在因果关系的推论。而动物模型对环境因素进行了很好的控制，可以
4、从 CNS的发育机制以及铁缺乏在大脑发育的不同阶段产生的不同作用等方面证实这种因果关系。第一个有关发育期贫血的动物实验研究是在大鼠的断奶期诱导其缺铁，该阶段类似于人类脑发育快速增长期的末期14。为了增加与人类婴儿期缺铁的可比性，目前的大鼠模型更多的关注于母亲 胎儿单位，即在大脑发育的早期诱导缺铁的发生，这一方法可以从缺铁时限、严重程度以及早期铁缺乏的耐受程度等方面阐明铁缺乏与脑发育的关系。近年来改进的大鼠模型更加贴近于模拟婴儿由于饮食摄入不足而导致缺铁的状况，该模型大脑缺铁程度较轻并且很少对体格发育造成影响15。另一种模型关注于胎儿期缺铁，该模型可以帮助了解人类胎儿期存在严重的大脑缺铁但在出生
5、后却有充足的膳食铁供应的情况16。早期关于缺铁大鼠的相关研究表明，缺铁可影响位于基底神经节的多巴胺神经递质系统，尤其是 D2受体14。新近的研究表明，多巴胺、5 羟色胺、去甲肾上腺素以及 D1受体均可受到影响。在仅轻微缺铁的大鼠模型中，这些微小的改变甚至在大脑铁缺乏发现之前就能够被发现17。另外早期的铁缺乏还可以使神经元表面蛋白 Thy1的活性降低18。大鼠发育早期铁缺乏还会直接影响少突神经胶质细胞的形成。少突细胞构成了髓磷脂以及围绕在轴突旁的脂肪酸鞘，而轴突能够加速神经递质的传递。早期铁缺乏会导致髓磷脂及蛋白持续减少，直至成年期19，同时该影响并不能通过补铁措施加以逆转。早期铁缺乏还可以改变
6、脑细胞代谢以及导致脑细胞形态变化。在对海马回形成过程的研究中，尤其是针对胎儿/新生儿的大鼠模型研究证实：早期的铁缺乏可使神经代谢、树突的增长与分支形成以及突触的形成都有所减少。尽管在断奶时铁含量充足，但是这种影响会一直持续到青春期以后。海马回通过一系列的网状结构影响到认知记忆以及其他一些重要的认知以及情感功能20。近年来排除生长受限影响的孕期/哺乳期大鼠模型研究证实，缺铁大鼠的纹状体神经代谢功能也存在改变。纹状体是基底神经节的一部分，而纹状体的网状结构与高级认知与情感功能、激发行为、正向情绪以及运动功能均相关。因而，纹状体的改变和海马回的改变一样，很可能引起多种变化，通过它们广泛分布的网状结构
7、发挥影响作用21。新的研究证据还表明，无论是短期还是长期缺铁均会对基因和蛋白质结构产生影响22。二、以人群为基础的研究证据1.现况研究:运动功能的充分发育对于婴儿获得充分的视知觉及认知功能发育至关重要。良好的运动功能发育，有助于儿童接触新事物，探索新环境，并有助于儿童获得良好的空间定位能力。Pollitt 等23认为，铁缺乏对婴幼儿智力发育产生的影响，首先是由于铁缺乏对婴幼儿运动功能发育产生的影响导致的，即铁缺乏能够导致儿童的运动功能发育异常。Shafir 等24一项针对 910 月龄婴儿进行的研究(n=106)表明，无论贫血与否，缺铁对于儿童运动功能的发育均可产生不良影响。为了进一步阐明铁缺
8、乏与儿童运动功能发育之间的关系，Lozoff 等25从先前的 106名儿童中选出 9名(缺铁性贫血儿童 4名，血铁正常儿童 5名)，利用三维运动捕捉系统，深入评价了婴儿手臂在伸缩及抓取物品时的运动学特征，结果表明缺铁性贫血组儿童的手臂控制能力不如血铁水平正常组儿童。一项针对铁缺乏与母子间交流关系的研究表明26，尽管通过补铁措施纠正了先前慢性缺铁性贫血的状况，但先前缺铁性贫血儿童5岁时的运动功能、正向情绪以及口头表达能力发生异常的风险高于铁水平正常组儿童，慢性贫血组儿童母子之间的交流次数少于铁水平正常组儿童。该研究同时也表明，贫血组儿童在社会情感发育方面存在异常，包括对外界事物更加谨慎，犹豫，孤
9、僻，抑郁，过份依赖于母亲以及社交能力差等。梁颖等27进行的一项病例对照研究显示，轻度缺铁性贫血组(MIDA)婴幼儿的血红蛋白(Hb)浓度与智能发育指数及精神心理发育指数呈正相关，病例组与对照组之间的智能发育水平存在显著性差异，患儿与背景资料相同的同龄儿相比，存在社交退缩、不快乐、注意力持续时间短、易疲劳、手指及手腕精细运动协调性差等行为问题。除少数几项研究没有发现铁缺乏与不良的儿童行为、智力发育之间存在关系外，多数的现况研究结果表明，铁缺乏可导致儿童行为、智力等发育异常，但现有的证据仍不能确定二者之间的因果关系28。首先，现况研究在确定二者先后顺序时受到了限制，即便是缺铁在前，智力测量结果在后
10、，由于儿童的智力发育是一个长期缓慢的过程，故短期的间隔仍旧不能确定缺铁对儿童行为、智力发育产生的影响;第二，研究现场大多选在经济发展水平较差的发展中国家或者发达国家的贫困地区，研究对象在缺铁的同时往往伴有艾滋病、疟疾、钩虫感染等感染性疾病，同时长期的营养不良及多种营养元素缺乏常常同时存在。因此，研究中存在的诸多难以控制的混杂因素限制了研究结果的解释。2.纵向研究:Hurtado 等7针对 05 岁儿童进行的一项研究表明，儿童发育早期贫血能够增加智力异常的发生风险(OR=1.28，95% CI=1.051.60)。但是该研究没有考虑低出生体重及营养不良如维生素A缺乏对于儿童智力发育的影响。Tam
11、ura 等4对脐血血清铁蛋白浓度与5岁时儿童运动、智力功能的发育进行了关联性研究，结果表明，血清铁蛋白浓度与智力、运动功能评价量表得分相关。低浓度组儿童发生精细运动功能评价得分较低的风险是中等浓度组的 4.8倍(OR=4.8，95 %CI=1.912.0)。Sherriff 等29的一项随访研究表明，婴儿 8月龄时的 Hb浓度与 18月龄时的运功功能量表得分高度相关，8 月龄时Hb95 g/L及90 g/L的儿童，其在 18月龄时的运动功能得分比Hb95 g/L及 Hb90 g/L的儿童平均低 6分和 12分。一项根据美国哥斯达黎加地区婴儿健康登记资料进行的队列研究表明6，最初进入研究队列的
12、1223 月龄儿童，尽管采取了补铁措施纠正了 Hb水平，但是 10年后运动及智力发育调查结果显示，先前缺铁组儿童的数学运算、书写以及运动熟练度能力得分分别比血铁水平正常组儿童低 6.9、5.4 及 5.6分，差异均有统计学意义。该研究说明，尽管婴儿通过补铁措施纠正了缺铁性贫血，但是慢性缺铁婴儿的运动、智力发育得分并不能随年龄的增长而赶上血铁水平正常组婴儿。同时，缺铁对儿童的精细运动以及非精细运动均有不同程度的影响，说明铁缺乏对婴儿大脑的结构和功能产生了广泛的早期影响，该结果与前述动物实验结果一致。衣明纪等5对 264名儿童进行了为期 3年的生长发育纵向监测，结果发现，在 1岁时贫血组与正常对照
13、组智力发育指数(mental development index，MDI)、运动发育指数(physical development index，PDI)男女儿童无差异的情况下，至 2岁时男童贫血组与正常对照组相比，MDI 和 PDI分别低 10.42和 5.38分(P0.01)，女童贫血组和正常对照组比较，MDI 和 PDI分别低 7.23分(P0.01)和 4.30分(P0.05)。提示缺铁性贫血对 MDI和 PDI均产生重要影响，且这种影响是长期的。从 2.5岁时的测试结果可以发现，贫血组儿童在 2.5岁时虽然缺铁状况已完全得到纠正，但其 MDI和 PDI与对照组相比仍存在显著性差异。但是
14、该研究中作者没有分析 1岁时男女儿童 2组的 MDI和 PDI水平没有差异的原因。尽管纵向研究在解释暴露与结局的时间先后顺序上不受限制，但是该类型研究仍然难于控制社会经济因素对于儿童智力发育的影响作用，尤其是随访期间内社会经济因素的变化情况难于衡量，因此在解释结果时仍然会受到限制。3.补铁干预实验:Moffatt 等30在加拿大进行的一项双盲随机对照实验研究表明，2 月龄儿童补铁后，分别对其在 6、9、12、15 月龄时的 PDI、MDI 进行了评价，铁强化组儿童在 9及 12月龄时的 PDI得分比安慰剂组儿童分别高 4分和 6.3分，差异有统计学意义。但在 15月龄时，铁强化组儿童的 PDI
15、得分仅比安慰剂组高 2.9分，且差异无统计学意义。该研究表明，补铁对于儿童运动功能发育带来的益处很小并且时间短暂，同时补铁措施仅限于对 PDI的影响，而对于 MDI则未发现影响作用。一项针对 718 月龄儿童进行的补铁干预实验表明31，铁强化组儿童的全量表发育得分比非铁强化组儿童高 5.4分(P0.05)，但除了个人社会评价分量表的得分在 2组间差异有统计学意义之外，其他各分量表得分在两组间均未发现有统计学意义的结果。同时该研究在干预过程中没有采用盲法，在给予干预组铁强化配方奶粉的同时，给予了非铁强化组普通牛奶作为对照。因此，该研究并不能排除普通牛奶这一混杂因素的影响作用。Maria 等32,
16、 33的研究更多的关注于妊娠期补铁对于婴儿行为、智力发育的影响作用。研究发现，孕期补铁组孕妇所生婴儿与对照组相比，平均智商(intelligence quotient,IQ)得分组间差异无统计学意义，提示妊娠期补铁对于婴儿的智力发育没有影响。但是与对照组相比，补铁组孕妇所生儿童发生行为异常的风险却增加(RR=1.97，95 % CI:1.033.80)。Tamura 等4的研究也表明婴儿铁蛋白浓度过高可能与儿童早期的智力发育不良有关(RR=3.3，95 %CI:1.29.1)。目前的动物实验也已证实过量的铁可致小鼠神经功能损伤10。上述研究未见日常补铁措施能够对婴儿的智力及生长发育产生积极影响
17、，甚至过量补铁很有可能带来行为发育异常等不良影响。以上以人群为基础的研究仅仅关注于特定的血铁浓度水平对特定年龄儿童行为、智力发育产生的影响，而对于儿童缺铁时长、严重程度等方面动态的、系统的研究却较少，部分原因是由于对以上概念的界定比较困难。在早期缺铁的儿童很可能一直持续下去并且有可能变得更为严重。在危地马拉进行的一项针对 624 月龄儿童的早期小样本研究表明34，仅仅在月龄较大的婴儿中，认知能力得分的差别才比较显著。仅有少数婴儿缺铁方面的研究对于缺铁程度的影响进行了评估。一项早期的研究表明缺铁但不贫血的儿童，其认知水平测验以及行为能力得分均较低。但是除了儿童铁缺乏相当严重以至于达到贫血程度，其
18、他两项研究并未得出相一致的结论35, 36。另有研究仅在严重缺铁儿童中发现了不良的结果37。例如，在桑吉巴针对 559 月龄儿童进行的一项研究显示38，对于最初 Hb90 g/L的儿童，补铁措施可以改善运动功能发育，而对于语言功能的改善作用，则不论最初 Hb浓度为多少，均得到有统计学意义的结果。然而，最近的一项研究表明，尽管尚未发生贫血，仅仅缺铁对于发育产生的影响也可以通过更加灵敏的脑 行为检测方法发现;铁水平与儿童特定的神经认知，运动发育，社会情感以及感觉系统之间存在线性关系39。考虑到缺铁时限，对于任一发育阶段，只要发生缺铁性贫血，则都可能对发育产生不良的影响。由于研究设计以及样本量原因，
19、目前的研究无法证实不同时限缺铁产生的不同结果。但是铁缺乏在大脑以及行为发育的不同时期所产生的影响是不同的，这一点可以通过补铁措施产生不同的治疗效果得以说明。综上所述，尽管近 40年来国内外进行了诸多关于缺铁以及缺铁性贫血与儿童行为、智力发育水平之间关系的研究，但目前对二者之间是否存在因果关系仍未达成一致意见，甚至有补铁干预实验表明，过量的血铁水平亦可导致儿童的行为表现发生异常4, 32, 33。同时在发展中国家进行的诸多研究中，儿童在患有贫血的同时，往往伴有营养不良、钩虫感染、疟疾以及其他感染性疾病，这些影响因素均可对研究结果造成不同程度的影响。当前诸多研究在缺铁或缺铁性贫血的诊断标准以及行为
20、、智力发育水平的评价标准上尚未统一，因而对于结论的可比性较差。再者，尽管有纵向研究表明暴露组与对照组的运动功能以及智力发育的得分差异有统计学意义，并且对于影响因果推论的各种混杂因素如社会背景、家庭环境等作了较全面的分析，但作为随访研究，在研究期间社会经济因素以及家庭因素的动态变化仍旧会对儿童的智力发育产生影响。随机分组的对照实验在推论暴露与结局的因果关系上具有较高的强度，但补铁与儿童行为、智力发育之间是否存在因果关系，目前的相关研究提供的证据有限。因而尚需严格设计的大规模、长期的双盲随机对照实验加以证实。【参考文献】1 Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, et al.
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