1、尤瑞克林注射液对脑梗死患者血清基质金属【摘要】 目的 研究尤瑞克林注射液对脑梗死患者血清基质金属蛋白酶 9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)及预后的影响，探讨尤瑞克林注射液治疗脑梗死的作用机制。方法 采用随机、双盲的方法，将发病 48h 内入院的大面积脑梗死患者 50 例分为对照组和尤瑞克林组（尤瑞克林注射液 0.15 PNA/d）每组 25 例，连续用药 14d。治疗前后检测血清 MMP-9 水平，应用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）及 Barthel指数（BI）记分法对入院后当天及 3 个月时行神经功能缺损程度进行评分。结果 除尤瑞克林组 1 例
2、患者用药后血压下降，无其他不良反应；治疗后各组血清 MMP-9 水平下降有统计学差异，且尤瑞克林组与对照组相比，差异有显著性（P0.01） ；各组入院时神经功能缺失程度评分与3 个月后相比，差异有统计学意义（P0.01） ，且尤瑞克林组神经功能缺失程度评分改善优于对照组（P0.01） 。结论 短期应用尤瑞克林注射液可以改善脑梗死患者的预后，其机制可能与降低血清 MMP-9 水平有关。【关键词】 脑梗死 尤瑞克林注射液 基质金属蛋白酶-9 预后 脑缺血后脑组织局部过度的炎性反应是造成脑损伤的主要原因之一，阻断脑缺血后的炎性级联反应是改善缺血后脑损伤的策略。近年研究发现，尤瑞克林注射液可以改善缺血
3、区域再灌注，可能具有脑保护作用，但其对脑梗死后血清 MMP-9 的影响及预后尚不清楚。本研究旨在观察尤瑞克林注射液对脑梗死患者炎症标记物基质金属蛋白酶 9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)水平及预后的影响，并探讨尤瑞克林注射液对脑梗死的疗效及其作用机制。 1 资料与方法 1.1 研究对象 选择 2009 年 6 月至 2010 年 6 月在我院急诊内科及神经内科住院的脑梗死患者 50 例，均为发病 48h 内入院，男 35 例，女 15 例，平均年龄（60.9511.20）岁。符合 1995 年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准1，并经头 CT 或头
4、MRI 证实诊断。排除标准：年龄80岁；心肾功能不全或肝脏疾病；血液系统疾病；对尤瑞克林注射液过敏者；患各种急慢性炎症、肿瘤或免疫系统疾病者；应用炎症抑制剂或免疫抑制剂者；告知后不同意参加本研究者（患者或家属） 。采用随机、双盲的方法将患者分为对照组和尤瑞克林组，每组 25 例。尤瑞克林组男 17例，女 8 例，平均年龄（60.8211.18）岁，发病时间（1.300.25）d，颈动脉彩色超声示动脉粥样硬化斑块和（或）狭窄 17 例，高血压病16 例，糖尿病 5 例，高脂血症 5 例。对照组男 18 例，女 7 例，平均年龄（61.5411.26）岁，发病时间（1.370.25）d，颈动脉彩色
5、超声示动脉粥样硬化斑块和（或）狭窄 16 例，高血压病 14 例，糖尿病 6 例，高脂血症 6 例。2 组在年龄、性别、是否有高血压病、糖尿病、高脂血症、颈动脉粥样硬化斑块和（或）狭窄、发病时间等一般临床资料差异无统计学意义，具有可比性。 1.2 方法 各组出院后均服用肠溶阿司匹林 100mg/d，阿托伐他汀20mg/d。住院期间治疗方案均连用 14 天，对照组：肠溶阿司匹林100mg/d；阿托伐他汀 20mg/d；依达拉奉注射液 30mg 2 次/d；血栓通注射液 0.8g/d。尤瑞克林组：对照组+尤瑞克林注射液 0.15PNA/d，静脉滴注。 1.3 血液检查 两组患者分别于治疗前、治疗后
6、 14d，监测血、尿常规，血糖、血脂、肝功、肾功，凝血功能；应用酶联免疫吸附法检测血清 MMP-9 水平（上海产 511 酶标分析仪进行分析,试剂盒购于武汉博士德生物工程有限公司） 。 1.4 神经功能缺损程度评分 采用美国国立卫生研究院脑卒中量表（Natinal Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）及日常生活活动量表 Barthel 指数（Barthel Index, BI）的评分标准，于入院时及 3 个月时进行评分。 1.5 统计学方法 采用 SPSS13.0 统计软件，符合正态分布的样本间差异采用 t 检验，样本的构成比采用 x2 检验。以
7、P0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 尤瑞克林注射液对血清 MMP-9 水平及预后的影响 表 1 各组不同时期血清 MMP-9 水平及神经功能缺失程度评分(x-s) 注：与治疗前比较，aP0.01；与对照组比较，bP0.01 如表 1 所示，与治疗前比较，对照组和尤瑞克林组治疗后 14d MMP-9 明显降低，差异有统计学意义（P0.01） ；对照组和尤瑞克林组治疗后 3 个月 NIHSS 评分明显降低，BI 评分明显改善，与治疗前比较有统计学差异（P0.01） 。与对照组比较，尤瑞克林组治疗后 14d MMP-9 水平下降更为明显，有统计学差异（P0.01） ；治疗后 3 个月
8、 NIHSS 评分下降，BI 评分改善明显，与对照组比较有统计学差异（P0.01） 。 2.2 药物不良反应 仅尤瑞克林组有 1 例患者用药后出现血压下降，考虑与发病前患者自服卡托普利片有关，其余用药后均无发热、咳嗽、胸闷、皮肤潮红、心绞痛、胃肠道症状、头痛、颅内出血等症状。血、尿常规，血糖、血脂、肝功、肾功，凝血功能治疗前后无明显异常改变。 3 讨论 MMP-9 是明胶酶的一种，主要由中性粒细胞和巨噬细胞合成与分泌，以前酶原(7800082000)的形式合成，并以无活性酶原形式分泌，在体内主要参与降解细胞外基质所需的锌依赖性酶。细胞外基质与细胞和组织的结构完整性有关，是维持血管壁功能的重要结
9、构。研究证实，在脑组织中 MMP-9 主要由脑血管内皮细胞合成，近年发现星形细胞、小胶质细胞及浸润的中性粒细胞也能表达 MMP-9。在脑缺血再灌注后缺血周边区血管内皮细胞、中性粒细胞内可检测到 MMP-9 表达，且 MMP-9 的表达与血脑屏障的通透性增加一致2。研究还发现 MMP-9 与脑缺血和缺血再灌注、颈动脉斑块2关系密切；且与梗死体积呈正相关3、4。在脑梗死后 3h MMP-9 的表达既开始增加，12h 后明显增高，24-48h 达高峰，一直持续到缺血后 15d 左右回到基础水平5。 尤瑞克林注射液是近年来国内研发的类新药，经 2010 年中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐用于急性期治疗
10、6，研究发现，脑缺血后缺血脑组织中激肽受体表达上调，激肽原酶、激肽一过性升高，表明激肽酶原、激肽系统参与脑缺血的病理过程7、8。尤瑞克林即组织型激肽原酶，能裂解激肽原，产生激肽。激肽与激肽受体结合剂可发挥脑保护作用。其机制可能有以下几方面：（1）组织型激肽原酶是一种丝氨酸蛋白水解酶，可使激肽原释放具有舒张血管效应的激肽。可以选择性扩张缺血脑组织微血管，具有改善局部脑血流量，减少缺血半暗带作用。（2）具有一定的神经保护作用：尤瑞克林通过抑制神经细胞凋亡9、10，促进脑缺血后神经干细胞增殖、迁移，并分化为成熟神经元，从而起到神经修复作用。研究尤瑞克林对高血压大鼠大脑皮质梗死后内源性神经再生及梗死灶
11、周边血管再生的影响，发现尤瑞克林组大鼠侧脑室壁的室管膜下区和海马齿状回的颗粒层下区的增殖干细胞明显多于对照组，而且促进这些新生干细胞向缺血区迁移。 （3）尤瑞克林注射液还具有其他方面的脑保护作用，如增强纤溶活性、抑制血小板聚集反应；抗氧化；改善血管内皮功能；抑制单核细胞趋化因子蛋白水平升高和单核/巨噬细胞在缺血区的聚集，对血管平滑肌细胞的影响等。 研究表明，尤瑞克林注射液可以改善缺血区域再灌注11、12，但其改善缺血再灌注以外作用的临床研究较少。目前尚无应用尤瑞克林注射液治疗脑梗死患者炎性反应的有效报道。本研究表明尤瑞克林注射液可以改善脑梗死患者 3 个月时的预后，考虑与改善缺血区域再灌注有关
12、。但本研究结果显示，尤瑞克林组血清 MMP-9 的水平较对照组明显降低，即抑制了血清 MMP-9 的表达，也就是抑制了脑梗死后的炎性反应，提示该药改善脑梗死患者预后的机制可能与降低脑梗死后的炎性反应有关。考虑该药可能具有直接抑制血管壁炎症、延缓动脉损伤的作用。但不排除与研究样本较少、给药的剂量和疗程不佳有关。 本研究证明尤瑞克林注射液有较好的耐受性和安全性，其主要副作用是体位性低血压，及时停药多可以逆转。需要注意的是：尤瑞克林注射液不宜与血管紧张素转换酶抑制剂类降压药物合用。 综上所述，脑梗死患者血清 MMP-9 水平与病情的严重性及预后相关。尤瑞克林注射液可以改善脑梗死 3 个月时的预后，其
13、机制考虑为改善脑缺血区域再灌注，同时具有降低再灌注损伤后血清 MMP-9 水平的作用；而抑制炎性反应对缺血脑组织的损害，推测为另外一种脑保护机制。我们认为随着其临床研究的不断深入，尤瑞克林注射液是很有希望的脑保护剂。 参 考 文 献 1中华神经科学会.中华神经外科学会，脑血管疾病分类（1995）各类脑血管疾病诊断要点，脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）J.中华神经科杂志,1996,29:376-383. 2Ding Y, Li J, Rafols JA, et al. Reduced brain edema and matrix metalloproteinase (MMP)
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