1、重组人酸性成纤维细胞生长因子脂质体应用于冠心病治疗的研究作者：田海山 王晓杰 李校堃 冠状动脉粥样硬化性心脏病或称冠状动脉性心脏病，简称冠心病（CHD） ，又称缺血性心脏病；它是因供应心脏本身的冠状动脉管壁形成粥样斑块造成血管腔狭窄所致心脏病变。同时心肌缺血引致的左心室室壁瘤，心肌栓塞后心室间隔缺损和乳头肌缺血引起的二尖瓣关闭不全，是中老年常见多发的后天性心脏病，并日益成为当代死亡率最高的疾病之一。 据世界卫生组织统计全球每年有 1750万人死于心血管疾病（占所有疾病死亡率的 1/3） ，而到 2030年，这个数字将升至 2420万人，也就是说，32.5%的死亡是由心血管疾病导致。我国每年死于
2、心血管疾病者近 300万人，而患有各类心血管疾病危险因素的人群数量也已经过亿。心脑血管疾病在我国已成为造成人口死亡的首位疾病。近年来心脑血管疾病发病率逐年上升，特别是在北方地区，呈现出发病“年轻化”的趋势。2008 年中国心血管病药物市场规模大约有 600亿700 亿元人民币左右，其中医院用药与社会（药房）零售药之比为 64。中商情报网监测数据显示：近年来，我国心血管病药物增速较快，保持在 15%以上。作为目前公认的投资回报率最高的领域，开发针对冠心病治疗的有效方法及产品一直以来是医药领域的重要课题。研究显示，2010 年全球心血管处方药销售额将超过 900亿美元，保守预计到 2012年，我国
3、心血管药物将达到 900亿元左右的市场规模。 目前总的来说，冠心病的治疗方法主要有药物治疗、介入性治疗和外科手术治疗 3种方法。从目前的临床治疗效果来看，经皮穿刺冠状动脉腔内形成术（PTCA）和旁路搭桥术（CABG）被普遍认为是比较行之有效的方法。但如何解决各种搭桥和血管成型手术禁忌症的冠心病一直是专家们面临的难题。病人在心梗缺血过程中建立侧枝血管的事实给人们带来了新的启发，于是，药物冠脉自身搭桥促进血管新生，消除或减轻缺血状况成了目前的最新研究动向。 酸性成纤维细胞生长因子（acidic Fibroblast growth factor,aFGF）是一类对来源于中胚层和神经外胚层的多种类型细
4、胞具有广泛的生物学活性的细胞因子，具有调控心肌细胞生长、诱导缺血组织的血管再生、改善血液循环、对抗心肌缺血及缺血再灌注损伤等方面具有突出的功效，孕育着巨大的临床应用前景。研究表明，aFGF 通过提高抗氧激活酶的活性，减少脂质过氧化反应，并通过减轻缺血再灌注后心肌细胞膜的损伤，改善血液循环，达到血运重建的目的，从而发挥保护心肌的功能。但由于具有广谱促有丝分裂的作用，即可以促进正常细胞，甚至肿瘤细胞大量增殖，具有诱发肿瘤的风险，使其成为体内用药的瓶颈问题。 近些年来，国外多家研究机构及企业如美国 scios公司；日本武田公司等试图利用 FGF在促进神经损伤修复等方面的重要作用将其开发为治疗脑中风和
5、神经系统损伤疾病，但由于 FGF存在的促分裂和促血管增生的作用使得这些研究进展相当缓慢。美国专注于心血管疾病的CVBT公司在“心脏不会长肿瘤”的启迪下，系统地研究和提出了成纤维细胞生长因子在心脏缺血和冠心病治疗中将具有非常重要的作用。其理论依据是 FGF对新生血管形成过程中的多个环节如毛细血管基底膜降解、内皮细胞迂移增生、胶原合成和小血管腔形成等均有明显促进作用，而冠心病的发生和发展正与上述因素的抑制和异常存在密切的关系。 、期临床实验结果表明，aFGF 药物处理后的患者在注射部位局部血管生成明显增加，重要的是，这些血管在三年后的检查中还存在。其结果表明这种疗法是安全的并且改善了患者的功能状态
6、。通过 SPECT扫描，患者在休息时和在压力条件下都显示了心肌灌注的改善。 具有生物学活性的蛋白物具有高效、微量等优点，但稳定性差、体内半衰期短，使其应用受到限制。脂质体是一种人造的磷脂微粒，能够增强多肽、蛋白类药物体内外稳定；延缓体内释放，延长药物半衰期；并可实现药物的靶向给药的特性。我们建立大鼠急性心肌缺血模型，通过心肌内多点注射 aFGF脂质体制剂，观察心电图、 心肌缺血面积、心脏指数、左心指数、心肌内新生微血管生成数量及病理组织学检查。结果表明，用药组心肌梗死面积与对照组比较有显著性差异(P0.05)；心肌细胞 HE染色心肌细胞损伤明显小于对照组(P0.01)；心肌内新生微血管生成数量
7、显著高于对照组(P0.05)，显示出明显的治疗效果。综上所述，酸性成纤维细胞生长因子对于急性心肌梗死后，具有明显的促进心肌血管新生、扩张冠脉、挽救涉死心肌和改善心肌功能等作用。作为药物冠脉自身搭桥促进血管新生、消除或减轻缺血状况的重要组成部分，将其进一步开发为针对冠心病等心血管疾病的全新药物，拓宽了其应用范围，并为临床治疗心血管疾病提供了新的治疗方法。 参 考 文 献 1Wei HJ, Yang HH, Chen CH, et al .Gelatin microspheres encapsulated with a nonpeptide angiogenic agent, ginsenosid
8、e Rg1, for intramyocardial injection in a rat model with infarcted myocardium. J. J Control Release,2007,120(1-2):27-34. 2Liu Y, Sun L, Huan Y,et al .Effects of basic fibroblast growth factor microspheres on angiogenesis in ischemic myocardium and cardiac function: analysis with dobutamine cardiovas
9、cular magnetic resonance tagging. J .Eur J Cardiothorac Surg,2006,30(1):103-107. 3Nakajima H, Sakakibara Y, Tambara K,et al. Therapeutic angiogenesis by the cont rolled release of basic fibroblast growth factor for ischemic limb and heart injury :toward safety and minimal invasivenessJ .J Artif Orga
10、ns,2004,7(2):58 - 61. 4王晓杰,李晶,田海山,马吉胜,周鑫,刘孝菊,王艳芳,姚娜,李校堃.重组人碱性成纤维细胞生长因子促进急性心肌梗死大鼠缺血心肌血管再生J.吉林大学学报(医学版),2009,35(6):979-982. 5吕文天,龚守良,李校堃.酸性成纤维细胞生长因子的生物学活性J.中国生化药物杂志，2005,26(1):49-52. 6肖健, 李校堃,徐恒武.酸性成纤维细胞生长因子的神经保护作用J.中国脑血管病杂志,2006,3(2):92-95. 7张宏波,项琪,赵文,黄亚东,李校堃.多肽、蛋白类药物脂质体研究进展J.中国生物工程杂志,2007,27(6):101106. 8陈妍,邓英杰,郝艳丽等.膜修饰脂质体的制备及对心肌细胞的靶向作用J.沈阳药科大学学报,2005,22(2):138141.
