1、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与肥胖、瘦素的关系【摘要】 瘦素是肥胖基因编码的蛋白产物,具有调控体重的作用,而肥胖患者易患阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS） 。本文 OSAHS、肥胖和瘦素三者之间相互关系进行综述。 【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 肥胖 瘦素 瘦素抵抗 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）患者由于在睡眠中出现上气道塌陷和狭窄而表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡和心、脑、肺血管并发症和多器官损害，严重影
2、响患者的生活质量和寿命。大量临床及流行病学资料证实肥胖为导致 OSAHS 的重要危险因子之一。瘦素是近 10 年来发现的肥胖基因（ob 基因）表达产物，它具有调节体重和脂肪分布的作用，与OSAHS 及肥胖均有密切关系。因此研究瘦素、肥胖与 OSAHS 的关系对探讨OSAHS 的发病机制可能有重要意义。 1 瘦素及其生理作用 1994 年 Zhang 等1利用定位克隆技术成功地克隆了小鼠的 ob 基因，定位在小鼠第 6 号染色体，并发现人的 ob 基因存在于第 7 号染色体的 q31.3，两者具有高度同源性。人类的 ob 基因长约 20 kb，由 3 个外显子和 2 个内含子组成。瘦素为 ob
3、基因编码的蛋白质产物，它是一种由167 个氨基酸组成的分泌型蛋白类激素，相对分子质量约为 16000，以单体的形式存在于血液循环中。瘦素进入血液循环后，游离或与结合蛋白结合，通过血脑屏障，与位于下丘脑和脂肪组织的瘦素受体结合，通过双相 Janus 激酶（janus kinase, JAK）及信号转导影响神经肽 Y 等多种神经内分泌激素的产生从而调节能量代谢和脂肪沉积。瘦素主要通过以下 3 种方式抑制肥胖:抑制食欲，减少能量摄取；增加交感神经活性，导致外周去甲肾上腺素的释放增加，激活脂肪细胞膜上的肾上腺素能受体，使大量储存的能量以热能的形式释放，增加能量消耗，降低体脂；通过抑制脂肪合成酶的限速酶
4、乙酰辅酶 A 羧化酶基因的表达抑制脂肪合成。经动物实验证实，瘦素具有降低食物摄入、增加能量消耗、减轻体重的功能。正常人瘦素水平受体重指数（BMI)、性别、脂肪含量及年龄影响。近年来的研究发现，瘦素除参与机体能量代谢，与机体的生长、生殖系统的发育有关外，同时还参与糖代谢、胰岛素分泌、甲状腺功能和肝脏代谢等多种生理功能的调节，并已证实与冠心病、高血压病、高脂血症、糖尿病、甲状腺功能减退、脂肪肝、恶性肿瘤等的发生、发展密切相关。 2 瘦素与肥胖 在动物实验研究中发现，ob 基因可发生基因突变，存在 ob 等位基因的肥胖小鼠 ob 基因第 105 位精氨酸密码子发生无义突变而合成无生理效应的瘦素，或
5、ob 基因启动子内发生变异，致使瘦素的 mRNA 表达缺乏，而使血中瘦素合成减少，导致肥胖。而在人类肥胖者中，仅约 5%可能存在 ob 基因的合成异常，这部分患者表现为瘦素绝对缺乏，大多数肥胖者其体内 ob 基因 mRNA 表达增加，血清瘦素水平升高，血清瘦素水平与肥胖程度呈正相关2 。多数研究认为人类肥胖与瘦素抵抗有关3 。造成瘦素抵抗的原因可能有:外周血循环中存在瘦素的抗体或拮抗物。血循环中存在瘦素结合物，使瘦素的结合蛋白含量增加的同时令游离的瘦素减少，从而削弱了瘦素的生物活性。血脑屏障的瘦素转运饱和及转运受体的损害等。Banks 等4用 125I 标记瘦素的研究发现，瘦素向脑脊液的转运具
6、有饱和性(饱和浓度为 25 g/L)和限制性，这种饱和性可能是极度肥胖者发生瘦素抵抗的原因之一，但不是肥胖的原发因素，因为通常在血清瘦素浓度达到 25 g/L 之前就有肥胖的发生。更为引起研究者重视的是下丘脑中瘦素信号系统与其他体重调节因子之间的失衡，如 NPY 系统失衡。Sinha 等5推测瘦素信号传递系统的缺陷和(或)瘦素效应系统受损可能是瘦素抵抗的原因，但也不能完全除外瘦素受体或受体后缺陷的存在;此外，瘦素分泌的昼夜节律(夜高昼低)变化的减弱及波动衰减，也会加速肥胖者形成瘦素抵抗。 3 OSAHS 与肥胖 研究证实，粗大颈围型肥胖是 OSAHS 的危险因素6-7 。Palmer8通过对
7、OSAHS 及肥胖患者的基因组扫描得出结论，OSAHS 及肥胖的易患性可以通过一些共同的基因起作用。在白人中 OSAHS 和肥胖之间的关系也可以部分通过共同的基因调节通路来解释，而且参与影响紊乱指数（AHI）和 BMI 的染色体定位也十分相近。提示肥胖与 OSAHS 可能存在共同的基因调控导致的内分泌异常。 研究表明，BMI 和 AHI 呈正相关，即肥胖者更易患 OSAHS9 。肥胖导致 OSAHS 的原因主要有:肥胖者的脂肪组织在咽部堆积可使咽腔狭窄,脂肪组织在咽部及咽侧壁堆积使咽部在呼吸时的开放度下降。同时，这些松弛的组织在吸气相负压作用下更易引起软腭与会厌之间柔软的口咽壁塌陷，加重呼吸道
8、梗阻的风险10 。由于肥胖患者颈部和下颌部脂肪组织较厚，使患者口咽部和喉咽部的腔外压增加，导致吸气时咽部易塌陷11 。肥胖使 OSAHS 患者腹部脂肪堆积,引起腹内压增加，胸壁顺应性减少，呼吸肌收缩强度降低，导致周围气道闭合，肺膨胀不全，特别是仰卧位时更加严重12-13 。而与全身性肥胖相比，患者颈围的增加与 OSAHS 的发生率及其严重程度之间有更密切的相关性14 。 而 Gibson 等15通过调查发现：有 6.5的 OSAHS 患者 BMI 在正常范围，75.2的患者 BMI 超过正常；然而，肥胖人群中仅有 12.0的男性、0.3 37.0的女性患有 OSAHS。因此，怀疑 OSAHS
9、也是引起体重增加，导致肥胖的原因之一。 4 瘦素与 OSAHS OSAHS 患者大多数患有高瘦素血症，人们推测可能与 OSAHS 患者存在瘦素抵抗有关16 。有研究通过比较单纯肥胖者和肥胖 OSAHS 患者血清瘦素水平，发现单纯肥胖时，血清瘦素水平会有所升高，当出现 OSAHS后，随着阻塞性睡眠呼吸暂停次数的增加，瘦素水平将进一步升高16-17 。 人体血清瘦素浓度具有昼夜节律变化。睡眠是瘦素浓度变化的生理调节因素，正常睡眠后，凌晨血清瘦素浓度最高，上午 7:00 血清瘦素水平最低；如果夜间不休息，次晨血清瘦素浓度比正常睡眠者显著增高18 。OSAHS 主要表现就是睡眠时呼吸暂停和缺氧，反复微
10、觉醒，正常睡眠结构被打乱。研究还发现瘦素与 AHI 成呈相关，当 AHI60 时，瘦素水平的增加更为明显。因此，有人推测 OSAHS 本身是影响瘦素水平的一个独立因素，OSAHS 患者病情越重，血清瘦素水平越高。OSAHS 患者最主要的病理生理变化是缺氧，随着 AHI 增加，夜间血氧饱和度明显下降，产生低氧血症，从而引起交感神经兴奋、血管紧张素升高、血压波动，这些因素均可引起血清瘦素水平增高19 。有学者研究了经鼻持续呼吸道正压通气(nCPAP)治疗前后肥胖 OSAHS 患者血清瘦素水平的变化，发现治疗前 OSAHS 患者存在高瘦素血症，在控制 BMI 不变的前提下，经 nCPAP 治疗 6
11、个月后，OSAHS 患者瘦素水平降至正常水平，这说明 OSAHS 本身是引起瘦素水平升高的原因，且独立于肥胖因素20 ，也证实除肥胖因素外，还有其他机制参与 OSAHS 患者血清瘦素水平升高。同时 Odonnell 等21 通过动物实验证明瘦素可以防止肥胖动物的呼吸抑制的作用，而 OSAHS 患者睡眠时主要表现为通气反应下降，此时血清瘦素水平升高可能是机体的一种保护性机制。因此，OSAHS 患者的血清瘦素水平比单纯性肥胖患者的血清瘦素水平更高。 5 结 语 总的来说，大多数肥胖者存在高瘦素血症，当他们患有 OSAHS 时，血清瘦素水平会进一步升高。因此，肥胖的发生和 OSAHS 的发病都与瘦素
12、抵抗有关，但三者之间的因果关系尚不明确。可以推测，对瘦素的进一步深入研究将会对肥胖及 OSAHS 的治疗产生重要意义。 【参考文献】 1 Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue J. Nature,1994, 372 (6505):425-432. 2 Campfield LA, Smith FJ, Burn P. The OB protein (leptin) pathway-a link between adipose ti
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