1、两例脆性 X 综合征系谱分析和遗传咨询【摘要】 目的 探讨脆性 X 综合征先证者临床表现，探讨系谱遗传特点，对家系成员进行遗传咨询，避免或减少患儿出生。方法 通过临床检查与细胞遗传学检查相结合的方法筛查和诊断患者，通过家系调查并绘制系谱图进行系谱分析、遗传咨询和生殖干预。结果 脆性 X 综合征在临床表现、细胞遗传学特点及遗传规律上均有独特之处，为临床遗传咨询、生殖干预提供了重要参考价值。结论 系谱分析提示脆性 X 综合征表现为 X 连锁隐性遗传方式；对患者及携带者进行生殖干预对减少患儿出生意义重大。 【关键词】 脆性 X 综合征 临床表现 细胞遗传学检查 系谱分析 遗传咨询 脆性 x 综合征(
2、fragile X chromosome,FraX)是由于 X 染色体畸变导致的以智能低下为主要表现的染色体病。本文就脆性 x 综合征的临床特点、细胞遗传学特征以及遗传规津进行分析，以期为临床上早期诊断、遗传咨询和生殖干预提供参考依据。 1 对象与方法 1.1 对象 2 个脆性 x 综合征家系共计 38 名成员，首先根据临床表现筛查，再经细胞遗传学方法确诊患者 5 例；2 名先证者皆为男性。 12 细胞遗传学检查 采用缺乏叶酸 199 培养基，低浓度小牛血清，低细胞密度，大剂量 5氟尿嘧啶核苷（udr）进行外周血淋巴细胞培养，诱导脆性 X 表达，制作染色体标本，Giemas 染色，于镜下计数脆
3、性 X 染色体所占比例 至少计数 100 个细胞） ，脆性 X 阳性表达率4即可诊断为 FraX。 2 结果 2 例 FraX 先证者临床表现及细胞遗传学结果。 3 讨论 3.1 FraX 的临床特点 脆性 X 综合征是最常见的遗传性智力低下性疾病之一，是导致人类智力低下的第二位重要的染色体病，仅次于先天愚型，临床上以男性发病为主，核型为 46，Fra（X）Y。在人群中，男性中的 FraX 频率为 1/1000，男性发病率为 1/1250；女性中 FraX 频率为 1/700（约 70%无症状，30%轻、中度智力障碍） ，因此，FraX 基因的总频率为 1/850。患者的主要症状是中重度智力低
4、下，头大、长脸、方额、下颌大而突起、大耳朵、大睾丸，有语言障碍，性情孤僻等。有些女性FraX 携带者可有轻或中度智力障碍，一般认为是由于该女性携带者的两条 X 染色体中，正常 X 染色体随机失活，有异常的 X 染色体具有活性的结果。 3.2 FraX 的遗传特点 详细调查并追踪家系 1，结合基因分析，发现先证者2 的致病基因来自母亲3，3 的致病基因来自其父1。3 和1 均无异常表现，其中1 称为表型正常的男性传递者，他所具有的 FraX 基因只是处于前突变阶段，前突变不会致病，但有发展成全突变基因的潜能。1 的女儿3 获得了该基因，表型仍然正常，但3 在胚胎发育和卵细胞发育过程中，使前突变发
5、展成了全突变，因而传递给儿子时儿子便发病，传递给女儿时女儿便为女性携带者，追踪3 个体也为携带者。家系 1 的分析结果表明 FraX 具有独特的遗传方式，FraX基因的前突变和全突变是发病的根本原因1。 家系 2 中第代个体均正常，第代发病 3 人，均为男性，女性全部正常，表现出交叉遗传，以男性患病为主且症状重，属于典型的X 连锁隐性遗传方式，并推测男性致病基因来自携带者母亲。 3.3 FraX 早期诊断与遗传咨询 FraX 临床表现多样，并且有高发病率、低诊断率、确诊后无特效治疗等特点，所以临床医生必须提高对本病的诊断意识，根据临床表现、细胞遗传学检测以及家系分析结果进行初步筛查，力争早期诊
6、断并进行有效的遗传咨询，以期减少或避免该病患儿的出生。在临床实践中凡具有下列 2 项临床表现的可疑病人，均可作为初筛对象进一步进行细胞遗传学检测。先天性智力低下。行为异常，如性格孤僻、胆怯、忧郁，行为被动，语言障碍，青春期前多动、学习能力差等。特殊体征，如长脸、方额、前额突出、大耳、高额弓、嘴大唇厚、上门齿长、下颌大而前突，巩膜呈淡蓝色，青春期后发育成大睾丸；尤其是大耳（成人耳长大于 4cm 即为大耳） 、大睾丸（按照常规计算睾丸体积方法，青春期前4cm3,青春期后25cm3 即为大睾丸）在检查中有重要地位。家族史阳性，患者主要为男性，X 连锁隐性遗传。常规染色体检查正常，但 Xq27Xq28
7、 处可检出叶酸敏感性脆性位点2。有条件者建议进一步作基因检测确诊。 3.4 生殖干预 3.4.1 胎儿性别的选择。脆性 X 综合征主要为 X 连锁隐性遗传病，根据交叉遗传的特点，男性病人应选择性生育男婴，女性携带者应选择性生育女婴。通过对家系 2 进行生殖干预，在第代中最大限度地避免了患儿的出生；家系 2 中4 个体所生儿子为患者，是因为其不听劝阻也不做产前诊断所致。 3.4.2 产前诊断。具有中度智低的女性患者生育，要利用羊水细胞、绒毛细胞的染色体或 DNA 检查进行产前诊断，结果阳性，建议流产，避免 FraX 向后代传递。男性病人的姐妹为携带者的概率高达 50%，产前也应做胎儿 X 染色体脆性试验。 3.4.3 群体筛查。据统计，人群中 FraX 女性携带者约占女性的0.5%，这些携带者生育男性患儿的风险高达 50%，所以对她们实施携带者检出，并进行产前诊断，对控制该病的流行具有十分重要的意义3。 参 考 文 献 1 付四清.医学遗传学M.武汉：华中科技大学出版社，2007146-147. 2 陈敬春，金润铭.脆性 X 综合症的细胞遗传学检测与临床诊断及 6 家系分析J.中国优生与遗传杂志，2001，9（2）：48-51. 3 傅松滨.医学遗传学M.北京：人民卫生出版社，2001：105.
