1、CT 灌注成像在脑缺血中的应用【关键词】 计算机 X线断层摄影 灌注成像 脑缺血 磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）已成为评价脑缺血的最常用方法之一。多模式成像技术包括弥散加权成像（diffusion-weighted imaging， DWI） 、血流灌注成像（perfusion-weighted imaging， PWI）及 MR三维血管成像，已广泛应用于临床工作13 。但是 MRI也有自己的不足之处，比如扫描时间过长、价格昂贵、部分患者不能耐受等。CT 成像的快速性和普及性可以弥补 MIR的缺点，但传统的 CT成像不能早期诊断脑梗死，而 CT灌注
2、成像（CT perfusion imaging，CTPI）可以从病理生理角度出发，发现缺血早期脑血流动力学变化，给脑缺血患者的早诊断、早期治疗带来了希望。并且，CTPI 还可以被用于连续观察缺血再灌注后的脑血流情况，为研究溶栓治疗后脑组织病理生理机制提供了一种有效的方法。 1 CTPI的基本原理 CTPI是以中心容积定律（central volume principle）理论为基础的，当静脉快速注射碘剂后，对选定层面进行电影扫描，获得该层面内每一像素的时间-密度曲线4-5 ，根据该曲线利用数学模型计算脑血流量（cerebral blood flow， CBF） 、脑血容量（cerebral b
3、lood volume， CBV） 、平均通过时间（mean transit time， MTT） 、达峰时间（time to peak， TTP）等参数，通过彩色编码处理得到组织灌注功能图，用来表现并评价组织灌注状态。CBV 指感兴趣区内单位体积脑组织的血管床容积（包括毛细血管和大血管在内） ，CBF 指单位时间内流经一定脑组织血管结构（包括动脉、毛细血管、静脉和静脉窦）的血流量，MTT指血液通过感兴趣区毛细血管的平均时间，TTP 指对比剂首次到达扫描层面内的大动脉与到达脑组织的峰值之间的时间间隔。其主要参数服从下列公式：CBF=CBV/MTT。由于 CTPI所反映的是对比剂在脑组织和脑血管
4、中的量，而且 X线的衰减与对比剂的浓度呈线性关系，所以 CT灌注各参数与对比剂的浓度、注射速度和注射量呈正比关系。 目前，CT 灌注成像的数学模型主要有去卷积法和非去卷积法两种算法。去卷积模型根据实际情况综合考虑了流入动脉和流出静脉的血流量进行数学计算处理6-7 ，主要反映的是注射对比剂后组织中存留的对比剂随时间的变化量，较真实地反映了组织的内部血流动力学情况，计算偏差小，注射速度要求不高；但去卷积算法所用参数多，计算复杂，需要长时间采集数据，易受呼吸运动的影响，且对噪声比较敏感。非去卷积法主要根据 Fick原理，认为组织中对比剂蓄积的速度等于动脉血流入速度减去静脉血流出速度，因此在某一时间段
5、（t）内组织中对比剂的含量等于在该段时间内动脉血流入量减去静脉血流出量。非去卷积法忽略了对比剂的静脉流出，假定在没有对比剂外渗和消除对比剂再循环的情况下，即对比剂首过现象（对比剂由动脉进入毛细血管到达静脉之前一段时间内，没有对比剂进入静脉再次循环的现象）去计算CBF、CBV、MTT 等参数。此方法要求较高的对比剂注射速度，注射对比剂速度越快越好，国外研究最高注射速度用至 20 ml/s，这样虽然可以提高算法的精确度，但却增加了注射局部对比剂静脉外漏的危险性6-7 。 2 CTPI对梗死灶的判定 当 CBF下降到正常值的 30%以下时，会引起神经细胞生物电活动功能衰竭，此值为电衰竭阈值；当 CB
6、F下降到正常值的 15%20%时就引起神经细胞死亡，此值为膜衰竭阈值。Koenig 等8-9研究发现，缺血中心区比边缘区 CBF下降明显，测量两侧大脑半球 CBF比值（相对脑血流）可区分可逆性与不可逆性损伤：两侧 CBF比值 0.20是缺血脑组织存活的最低值，CBF 比值0.20 提示不可逆性损伤；CBF 比值为 0.200.35，则提示可逆性损伤，可进行溶栓治疗。他们进一步研究发现，脑梗死与半暗带组织相对 CBF的平均值分别为 0.340.20和 0.620.17，相对CBV的平均值分别为 0.430.22和 0.780.18。经统计学处理后，相对CBF为 0.48，相对 CBV为 0.60
7、，是梗死组织与半暗带组织的鉴别指标，预测有效率分别为 74.7%和 83.1%。但是联合应用相对脑血流量（relative cerebral blood flow， rCBF） 、相对脑血容量（relative cerebral blood volume， rCBV）不能提高诊断的灵敏度、特异度及正确率。Nabavi 等10研究发现，MTT 延迟超过 6 s，结合 CBF下降到临界值以下是缺血组织转变为梗死组织的有效预测方法。由于脑血管代偿机制的存在，在脑缺血超早期 CBV值可以增加，然后下降并接近 CBF的下降幅度。Reichenbach 等11研究发现，虽然 TTP图可以敏感地显示大脑半球
8、内异常灌注区，有利于病变的定位，并对其进一步演变做出评价，但它不能区别梗死组织与半暗带组织。 3 CTPI在判定半暗带中的应用 脑梗死发生时，缺血灶由中心梗死区和周围的半暗带组成。国内外学者研究证实，CTPI 可确定缺血半暗带。文献报道8-9 ，CTPI 参数图缺血面积大于最终梗死面积，并发现轻、中度脑缺血患者 rCBF图异常的面积大于对应的 rCBV和相对达峰时间（relative time to peak， rTTP）图，这就勾画出脑梗死中心区与半暗带，并经 MR灌注成像证实，早期 CBV的下降程度与随后的脑梗死程度一致。因此，提出了“rCBF/rCBV不一致区”的概念，即不匹配法。rCB
9、F/rCBV 不一致区与MRI的 PWI/DWI不一致区一样，是一种显示梗死中心区与缺血半暗带的良好指标。重度脑缺血者的 rCBF、rCBV 和 rTTP的 CTPI图显示脑缺血的面积无明显差别。脑组织具有自身调节功能，即使在体循环动脉压波动时，也能在一定范围内保持微循环压力及脑血流速度。当各种原因导致 CBF下降到一定程度而自身调节功能尚能代偿时，CBF 下降，组织内氧分压下降，二氧化碳、乳酸等代谢产物在局部聚集，从而导致小动脉的扩张和缺血组织的高灌注状态，此时，CBV 保持正常甚至轻度升高，这一变化称为血流动力学储备12 。脑组织的自身调节功能就是不匹配法的病理生理学基础。另一种方法是将急
10、诊 CTPI与复查 MRI、CT 对比，从而确定半暗带区并计算出半暗带的阈值，然后用半暗带阈值进行急诊 CTPI时半暗带的判定13 ，称为阈值法。陈唯唯等14将不匹配法与阈值法进行比较，发现两者有较好的一致性，相关系数为 0.787。但是由于临床上尚没有大样本量的实验研究计算出半暗带的阈值，因此阈值法的临床应用受到一定的限制，并且由于脑血流灌注的个体差异，运用统一的阈值法进行判定时难免会有一定的误差，难以实现个体化的评价和治疗。第三种方法称为概率法，文献报道15半暗带区在缺血 20 min时的死亡概率是 27%，到缺血 10 h时死亡概率上升到 95%，说明缺血 10 h时原半暗带区的组织已不
11、可挽救。相对正常区的死亡概率也由缺血 20 min时的 1%上升到缺血 10 h时的 43%，说明随缺血时间的延长相对正常区的脑组织血流下降，半暗带区逐渐向外扩展，提示缺血范围的扩大，预后不良。缺血 10 h时的脑组织死亡概率明显高于缺血 20 min，从而进一步证明了早期诊断和治疗的重要性。通过死亡概率曲线可以推算出不同缺血程度脑组织对应的死亡概率，从而可以进行缺血半暗带的判定，当死亡概率P=0.5时所对应的 rCBF值很可能是缺血半暗带阈值的上限。但是由于缺血后不同时间点的死亡概率曲线不同，因此需进行大量的临床试验以确定缺血后不同时间点的概率曲线。这样，在临床应用中就可以通过每个患者出现症
12、状的时间以及其 CTPI图像，根据概率曲线判断半暗带的有无及估计预后。目前，CTPI 对缺血半暗带的显示尚不及 MRI功能成像技术，但随着研究的深入，CTPI 对缺血半暗带的识别必将有进一步的发展。 4 CTPI在短暂性脑缺血发作中的应用 短暂性脑缺血（cerebral transient ischemic attack，TIA） 是指由脑局部或者视网膜缺血引起的短暂的神经功能缺损，典型病例临床症状持续时间多数不超过 1 h，且无急性脑梗死的证据。TIA 患者具有高度卒中危险性，如果不及时治疗干预，其发作后 2天发生卒中的危险性超过 5%，第 1个月内为 4%8%，第 1年为 12%13%，5
13、 年后达24%29%16 。虽然很早就有人注意到这种短暂、可逆、反复出现的急性脑缺血发作，并称之为大脑的“间歇性跛行” ，但是其重要的临床意义、发病原理和防治方法等，至今才引起广泛重视和积极的研究。在急性脑血管病的防治中，早期诊断和正确处理 TIA已被公认为关键性重要环节之一。既往主要根据患者的临床表现诊断 TIA。有研究证实17 ，CTPI能提供包括显示脑灌注异常范围、估计侧支循环血流情况等 TIA脑血流动力学的有价值的信息，并对临床治疗有一定帮助。大部分 TIA患者虽然颅脑 CT平扫未发现病变，CTPI 局部脑血流量无明显异常改变，但脑内已有血流动力学的异常改变，这支持 TIA发作由血流动
14、力学因素引起的学说。TTP 表示对比剂开始注入到局部脑组织 CT值达到最大的时间，相对于脑血流量而言，TTP 是提供受损脑组织范围简单而且有力的参数11 。TIA 患者的 TTP比局部脑血流量发现脑血流动力学异常改变更加敏感，能够在脑血流量减低以前早期发现脑缺血性病变。这与 Lo等18-19的动物实验结果相符。他们根据脑血流的时间动态改变，提出脑血流动力学半暗带学说,将之定义为:脑血流灌注正常或轻度减低，而血液通过时间延迟的区域。并认为对比剂首次通过脑缺血区域，虽然脑血流量无异常变化，但是血流动力学已经发生改变，导致对比剂首次通过图与正常脑组织不同。可能有 2种因素使 TTP延迟：脑缺血后发生
15、局部神经生物化学改变，导致脑血管扩张、循环阻力下降，以代偿因血流速度减低引起的局部脑血流量下降，当血管扩张达到最大限度时，脑血流量才开始下降，因此，在脑血流量下降前仅有 TTP的延迟；TTP 延迟与侧支循环有关，因为绝大多数 TIA是在动脉狭窄或闭塞的基础上发生的，侧支循环参与病变动脉支配区脑组织的供血，但是血液经侧支循环比正常的动脉直接供血途径所需时间长，导致 CTPI的对比剂通过时间延迟。由于常规 CT头颅扫描不能提供脑血流动力学信息，既往认为 CT检查对 TIA无特别临床价值。目前能评价脑血流动力学的影像学方法有单光子发射计算机体层成像（single photon emission co
16、mputed tomography， SPECT） 、吸入性氙气 CT扫描、正电子发射体层成像（positron emission tomography， PET） 及 MR灌注成像等。其中氙气 CT扫描要求患者至少静卧 6 min，检查结果受患者呼吸频率改变的影响，不能推广应用。SPECT 与 PET均属于放射性核素显像检查，空间分辨率较低，操作复杂，检查时间长，不适用于急诊检查，且其主要缺点是不能计算血流参数的绝对值，PET 的检查费用十分昂贵，临床难以常规使用。CTPI 能够快速提供脑血流动力学的详细情况，具有多个灌注参数，为 TIA的诊断提供了一种新的影像学检查方法，并对 TIA的病因
17、和发病机制的研究有着重要意义。 5 CTPI与病理生理学的相关性 CTPI反映的是宏观上脑组织缺血后的病理生理变化，它与微观脑缺血后病理生理变化的联系是怎样的呢？高培毅、梁晨阳等20-21研究发现,根据 rCBF和 rCBV的关系可以判断出脑组织局部低灌注所引起微循环障碍的程度，即 0.390.55 的 rCBF比值以及近似于 1.00的 rCBV比值表明缺血区微血管管腔受压变形、闭塞的程度较轻；当 rCBF的比值进一步下降，同时伴有 rCBV比值轻度下降时，常常提示微血管管腔闭塞的程度更为明显和微循环障碍的加重，当 rCBV明显下降时，则提示进入了脑梗死阶段。Lin 等22通过动物实验发现,
18、在短暂性脑缺血模型中出现再灌注后降低的 CBF恢复到正常状态或者出现高灌注状态这一现象。早期 CBF、CBV 的增加可能是由于二氧化碳、一氧化氮或乳酸的局部聚集导致血管扩张所致23-24 ；晚期 CBF、CBV 的变化可能是与血管增生、血管密度增加有关。缺血后脑组织很快出现血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）表达25 ，缺血缺氧诱导血管 VEGF基因转录速率增加。文献报道 VEGF阳性表达的时间从 1 h到 24 h不等，持续时间为 48 h到 2天。缺血后 VEGF阳性着色主要见于巨噬细胞、神经细胞、血管内皮细胞与胶质细胞。
19、张云亭等26报道，VEGF 阳性着色以血管内皮细胞及胶质细胞最明显，缺血早期神经细胞也见染色，随着缺血后损伤的加重，神经细胞凋亡日趋增多，镜下主要见血管内皮细胞染色，这些都证实了再灌注后的血管密度增加这一现象。而梗死区的 CBV增加可能与血脑屏障破坏，导致造影剂外渗有一定的相关性。目前,研究 CT灌注成像所反映的宏观表现在病理生理学上的机制还处在一个起步阶段，还需要大量实验对两者的相关性做进一步研究。 6 问题与展望 与其他检查方法相比较而言，CTPI 具有时间和空间分辨力高、图像质量好、可测量绝对参数值等优点，但在实际应用过程中仍存在许多问题，如输入动脉与输出静脉的选择、结论的可靠性及结果的
20、再现性等27 。而且 CTPI模型的计算要进行许多假设，在有血脑屏障破坏的情况下，这些假设往往是不能完全成立的。虽然由于多层螺旋 CT具有很高的时间及空间分辨力，可以很好的反映对比剂首过循环的脑血流动力学变化，使极短时间内的对比剂外渗造成的测量误差可以忽略不计，但仍需大量实验和临床研究来检验其准确性。目前 CTPI由于受探测器宽度、X线球管容量和冷却特性的限制，只能进行节段性灌注检查（20 mm 左右），检查范围有限，每次获得信息少。但是随着探测器排列宽度的增加，扫描覆盖范围的加大，将脑组织形态学与功能学信息很好地结合起来，可望对全脑进行灌注成像。 综上所述，CTPI 技术将脑组织形态学与功能
21、学信息很好的结合起来，是一种无创、便捷、有效的新技术；可以从病理生理角度出发，发现缺血早期脑血流动力学变化，给脑缺血病人的早诊断、早期治疗带来了希望；而且对于半暗带的判定有一定临床意义，可以为临床溶栓治疗提供依据，对于研究脑缺血的发生机制也有一定的应用价值。但是 CTPI各参数在溶栓治疗后即再灌注后的变化及其病理生理学机制还需要进一步的研究。 【参考文献】 1 Baird AE, Warach S. Magnetic resonance imaging of acute stroke J. J Cereb Blood Flow Metab, 1998, 18（6）: 583-609. 2 Sc
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