1、Flavopiridol 合成工艺的改进【摘要】 目的：改进 Flavopiridol 的合成工艺。方法：以 1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶为原料,利用 Dalton 反应制得环氧,而后经 AlH3 还原制得 Flavopiridol 的关键中间体 3-哌啶醇，后经拆分、酰化、选择性脱甲基、羟醛缩合、查尔酮氧化关环、脱甲基制得Flavopiridol。结果：目标化合物经 1H -NMR、质谱确证；总收率为11.8%，比文献报道的收率提高 4.8%。结论：改进后的方法不仅条件温和、反应的立体选择性大为提高，而且操作简单。 【关键词】 Dalton 反应；AlH3
2、 还原；查尔酮路线Abstract Objective: To improve the synthetic technology of flavopiridol. Methods: Dalton reaction was employed to produce the synthesis of expoxide from 1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine, then key intermediate of flavopiridol-piperidol was got by means of AlH3 r
3、eduction of expoxide. finally, flavopiridol was prepared via acylation,selective demethylation,adol consendation,chalcone closure,demethylation. Results: The structure of target compound was confirmed by 1H -NMR, MS and the overall yield was 11.8%. Compared with that reported in the literature, the
4、overall yield was increased by 4.8%. Conclusion: This synthetic process is suitable for the preparation of multigram quantities by its convenient operation, mild reaction conditions and higher stereoselectivity. This method has not been reported at home.Key words Dalton reaction； AlH3 reduction；Chal
5、cone route细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）是一类依赖 cylin 的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞周期的调控中起重要作用，由于其功能失调和肿瘤发生之间的密切关系已使其抑制剂的研究成为目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一1。Flavopiridol 是第一个进入临床试验的 CDK 抑制剂，化学结构为黄酮，最初来源于一种印度植物 rohitukin，目前已可人工合成2-3。研究表明 Flavopiridol 对包括肺癌、乳腺癌等的多种肿瘤细胞系均具有抗肿瘤活性，而且可以抑制异种嫁接模型中肿瘤的生长。1 合成路线有关 Flavopiridol 的合成，仅在几篇专利文献中有报道4，主要步骤以图 1
6、 为例说明：将经硼氢化-氧化反应制得反式醇，该醇经swern 氧化得到相应的酮，用硼氢化钠还原上述酮后得到顺式醇和反式醇的混合物，用重结晶法分离出顺式醇中间体,拆分后经过量 BF3-OEt 催化、醋酐酰化同时脱去乙酰基邻位甲氧基的甲基得到中间体酚,以该酚为原料,专利都采用 -二酮法制得甲氧黄酮,其中 -二酮法又包括Allan-Robinson 缩合以及 Baker-Venkataraman 重排5,甲氧黄酮用盐酸吡啶法脱去甲基后制得 Flavopiridol。本文作者以为原料，在查阅相关文献的基础上6，将中间体的合成作了改进,方法如下:首先采用Dalton 反应制得环氧，而后利用氢化铝还原环氧
7、后接着用锌粉-甲醇脱溴即制得中间体，与前面所述专利文献的方法相比，改进后的工艺不仅使反应产率提高（氢化铝还原时具有立体选择性，直接得到顺式醇） ，而且反应条件温和（Swern 氧化要求超低温条件） ，操作简单。与此同时，我们尝试用查尔酮路线完成了 Flavopiridol 的关环反应。Flavopiridol合成路线见图 1。2 实验部分熔点用 RY-1 熔点仪测定(温度未经校正)。核磁共振谱用 Bruker advance 400，API 4000 型质谱仪核磁共振仪测定。所用试剂均为分析纯。2.1 1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2)的合成 方法见参考文献
8、4,m.p 118120(文献为 118122),改用石油醚:乙酸乙酯(101)重结晶比文献单纯用石油醚效果好。1H NMR(CDCl3)：6.13(2H,s),5.55(1H,m),3.81(3H,s),3.75(3H,s),3.11(2H,m),2.65(2H,m),2.36(3H,s),2.34(2H,m)。2.2 6-(3-溴-2,4,6-三甲氧苯基)-3-甲基-7-氧杂-3-氮杂-双环(4,1,0)庚烷(3)的合成 取 10g(0.038mol),加入 55mL DMSO 后,将此混悬液冷却至 15,于 20加入 15mL 去离子水,混合物冷却至 51,加入3.5mL CF3COOH
9、 后,于 51搅拌 15 分钟。在 51,将 8.5g NBS(0.095mol)加入上述溶液中,并于此温度将混合物搅拌 90 分钟,而后加入 0.25g Na2S2O5,以除去未反应的 NBS。滴加 5mL 30%NaOH 到前面的溶液中,将此混合物于 51搅拌 15 分钟,再加 15mL 30%NaOH 后继续搅拌 90 分钟。将此反应混合物倒入 100mL 去离子水并于 710搅拌 1 小时,抽滤,并用去离子水洗涤,干燥得 10.6g 化合物,收率为 81.0%，m.p 133134。1H NMR(CDCl3)：6.29(1H,s),3.95(3H,s),3.89(3H,s),3.87(
10、3H,s),3.34(1H,s),3.02-3.05(1H,m),2.81-2.84(1H,m),2.49-2.54(1H,m),2.37-2.40(1H,m),2.28-2.31(3H,s),1.96-2.01(2H,m)。2.3 (-)-(3R,4S)-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基）哌啶-3-醇(4)的合成 在 20,将 3g 四氢铝锂(0.080mol)加入 50mL 四氢呋喃中,于 25将此混悬液搅拌 4 小时后静置 20 小时,在 01搅拌下,加 2.7g无水氯化铝,之后将温度升高到 20,将混合物搅拌 15 分钟即得还原剂AlH3。将上述 AlH3/THF 混悬液冷却到
11、 01,并于此温度加 10g (0.028mol)和 60mL THF,混合物搅拌 2 小时后缓慢加入 100mL 5%NaOH继续搅拌 1 小时后温度升高到 20,将所得到的胶胨状物过滤,滤液在减压蒸馏下浓缩至原体积一半,将 150mL 甲醇加入上述溶液中，在搅拌此混合液的同时加入 35mL 50% KOH，而后加入 10g 锌粉,混合物回流 16 小时后冷却到 20，抽滤并用 10mL 无水甲醇洗涤，滤液和洗涤液合并后减压浓缩，加入 100mL 去离子水并冷却到 0，搅拌 1 小时，抽滤，用 10mL去离子水洗涤，干燥得 6.0g 化合物,收率为 76.0%,m.p 122123(Ref:
12、124125)。1H NMR(CDCl3)：6.16(2H, s),3.80-3.84(9H,s),3.35-3.39(1H,m),2.96-3.01(2H,m),2.87-2.90(1H,m),2.31-2.34(3H, s),2.12-2.15(2H,m),2.01-2.07(2H,m)。将消旋的 3-羟基哌啶醇 9g(0.032mol)溶于 30mL 甲醇,加入用 20mL甲醇溶解的(+)二苯甲酰酒石酸 12.6g(0.034mol),混合液加热至沸腾后,缓慢加入约 50mL 异丙醚,冷却,酒石酸盐缓慢析出,抽滤,用上述方法重结晶,所得酒石酸盐 4.3g(0.01mol)加入 20mL
13、水和 2N 盐酸 10mL,搅拌混合物,用100mL 乙酸乙酯萃取,水相用碳酸钠碱化后用氯仿萃取,分取氯仿层,无水硫酸钠干燥,回收溶剂后得(-)-3-羟基哌啶醇 17.7g,D20=54.13(甲醇)。2.4 (-)-1-(2-羟基-3-(3R,4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4.6-二甲氧基苯乙酮(5)的合成 在冰浴下，将 10.8mL BF3Et2O(0.076mol)滴加到含 3.5g 化合物 4(0.012mol)的 50mL 二氯甲烷的溶液中,接着滴加 7.6mL 乙酸酐(0.073mol),溶液于室温搅拌 24 小时后,用适量水稀释,再用碳酸钠调 pH 为 8,二氯甲烷萃
14、取几次后,合并有机层,干燥，减压回收溶剂后,于瓶壁析出棕黄色粉末状物,取 3.7g 溶于20mL 甲醇,加入 50mL 5% KOH 后于室温搅拌 2 小时,混合物减压浓缩后加入 10%NaOH 适量,抽滤,不溶物弃去,滤液再用 2N 盐酸调 pH89,析出淡黄色粉末,收集干燥后为 2.8g。收率为 76%；m.p 214216(Ref:215218，盐酸盐)ESI-MS:m/zM+1+310.4；1HNMR(CDCl3)：5.99(1H,s),3.92(6H,s),3.41-3.45(1H,m),3.22-3.25(1H,m),3.16-3.18(2H,m),2.62(3H,s),2.57(
15、3H,s),2.40-2.47(2H,m)。2.5 (-)-2-羟基-3-(3R,4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4,6-二甲氧基查尔酮(6)的合成 KOH 10.0g(0.18mol)溶于乙醇 80mL 和水 20mL的混合液中，再投入化合物 6.2g(0.02mol)和邻氯苯甲醛 3.7g (0.03mol)，室温搅拌 3 小时。用 2N 盐酸溶液调 pH89，析出大量固体。抽滤，固体用水洗至中性，干燥得 6.9g 化合物,收率为 80.0%,m.p 158159.ESI MS:m/zM+1+432.4；1H NMR(CDCl3)：7.90-7.92(1H,d,J=15.8Hz)
16、,7.72-7.76(1H,d,J=15.8Hz),7.53-7.55(1H,m),7.41-7.46(2H,m),7.35-7.39(1H,m),6.26(1H,s),3.84-3.86(6H,s),3.24-3.27(1H,m),2.90-2.97(2H,m), 2.73-2.75(1H,m),2.65-2.70(2H,m), 2.50(3H,s),2.28(2H,m)。2.6 (-)-2-(2-氯苯基)-8-(3R,4S)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-5.7-二甲氧基黄酮(7)的合成 将 1.0g(2.37mmol)化合物溶于 DMSO 32mL 中,而后加入 I2 0.1g,硫酸
17、 0.43mL 于 8590加热 6 小时,减压蒸出 DMSO,加水 100mL 稀释后,用 2%NaOH,调 pH89,水层用CH2Cl2(340mL)萃取,合并有机层后,无水 Na2SO4 干燥,回收溶剂后得0.51g 化合物,收率为 50.0%。m.p 108110(Ref:110)lESI MS：m/zM+1+430.3；1H NMR(DMSO-d6)：7.81-7.83(1H,m),7.66-7.68(1H,m),7.52-7.61(2H,m),6.69(1H,s),6.33(1H,s),3.91-3.93(6H,s),3.30(1H,m),3.29(2H,m),3.10(1H,m)
18、,3.01-3.07(2H,m),2.52(3H,s),2.50(2H,m)。2.7 flavopiridol(1)的合成 方法见参考文献 4,m.p 191193(Ref:190194，盐酸盐)ESI MS:m/zM+1+402.3；1H NMR(DMSO-d6)：7.76(1H,m),7.74(1H,m),7.60(1H,m),7.54(1H,m),6.30(1H,s),5.80(1H,s),3.40(1H,m),3.30-3.37(2H,m),3.24(1H,m),3.14-3.21(2H,m),2.60(3H,s),2.49-2.51(2H,m)。【参考文献】1 Yun Dai,Ste
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20、d-line chemotherapy of endometrial carcinoma:A Gynecologic Oncology Group study J.Gynecologic Oncology,2005,98: 249-253.4 Kattige S,Naik R,Alakdawall AD,et al.4H-1-benzopyran-4-one compounds which have anti-inflamatory or immunodulating actionP.US,4,900,727,1990-2-13.5 Christine AT,Arishn KM,Kollol P,et al.Application of modified flavone closure for the preparation of racemic L86-8275J.Organic Process Research Development,1999,3:256-259.6 Brion FB,Richard C,Bois RS,et al.Preparation of 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinesP.US,6,136,981,2000-10-24.
