1、X 刀放射外科治疗多发脑转移瘤效果及影响因素【摘要】 目的 评估单独采用 X 刀放射外科治疗多发脑转移瘤的疗效及其影响因素。方法 133 例多发脑转移瘤病人单独接受 X 刀放射外科治疗，不合并全脑放射治疗。原发恶性肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌及其他。平均脑转移瘤的个数为 4.4 个（212 个） ，平均肿瘤总体积为 16.2 cm3(1.053.0 cm3)，平均边缘放射剂量 16.7 Gy，平均随访时间 7.0 月。结果 中位生存时间为 9.0 月。Cox 回归分析显示，肿瘤总体积、RPA 等级、边缘放射剂量为显著预后因子；脑转移瘤的个数、年龄、中心剂量则无统计学差异。结论 肿瘤总体积、RPA
2、 等级为多发颅内转移瘤显著预后因子。肿瘤总体积应该作为放射外科的选择标准，而不是转移瘤的个数。多发脑转移瘤单独采用 X 刀放射外科治疗可以获得满意的疗效，而是否有必要行全脑放射治疗，值得商榷。 【关键词】 放射外科手术 脑 肿瘤转移 回归分析 ABSTRACTObjectiveTo evaluate the therapeutic efficacy and affecting factors of linear accelerator radiosurgery in treating multiple brain metastases. MethodsOne hundred and thirt
3、y-three patients with multiple brain metastases underwent linear accelerator radiosurgery without whole brain radiotherapy (WBRT).The primary malignancies including non-small-cell lung cancer, breast carcinoma, and others. The mean number of brain metastases was 4.4 (range 2-12) with a mean total tr
4、eatment volume of 16.2 cm3 (range 1.0-53.0 cm3). The mean marginal radiosurgery dose was 16.7 Gy. The mean follow-up was 7.0 months.ResultsThe median overall survival after linear accelerator radiosurgery for all patients was nine months. Cox congression analysis revealed that total tumor volume, RP
5、A classification and marginal doses were significant prognostic factors, and the number of metastases, ages and center dose were not statistically significant.ConclusionTotal tumor volume, RPA classification and marginal doses were significant prognostic factors. Total tumor volume rather than the n
6、umber of metastases was the most significant predictor for survival, and should be considered in the choice of appropriate radiosurgery. Linear accelerator radiosurgery alone seems to provide a satisfactory treatment for patients with multiple brain metastases. The necessity of combining WBRT therap
7、y needs further discussion. KEY WORDSRadiosurgery; Brain; Neoplasm metastasis; Regression analysis 随着原发肿瘤及其颅外转移瘤系统诊疗方法的改进，颅内多发转移瘤的发现率越来越高。立体定向放射外科（SRS）治疗已成为颅内多发转移瘤的主流治疗方法，而且多数主张还需合并全脑分割放疗（WBRT） 。但随着脑转移瘤治疗的发展，越来越多的学者对全脑放射治疗的作用提出质疑。本文回顾性分析了 133 例单独采用 X 刀（SRS 治疗之一）治疗的多发脑转移瘤病人，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 20
8、00 年 7 月2007 年 5 月，在神经外科接受 X 刀治疗的多发脑转移瘤病人 143 例，颅内肿瘤诊断 124 例依据 MRI 增强扫描，19 例仅依据 CT扫描。失访 10 例，133 例（93.0%）获得随访，其中 23 个转移灶 66 例（49.6%） ，46 个转移灶 49 例（36.8%） ，810 个转移灶 17 例（12.8%） ，12 个转移灶 1 例（0.8%） ，平均脑转移肿瘤数目为 4.4 个。原发恶性肿瘤包括：非小细胞肺癌 110 例，乳癌 10 例，恶性淋巴瘤 3 例，直肠癌 3 例，黑色素瘤 2 例，肾癌 2 例，其他肿瘤 3 例。病人平均年龄为 59.8 岁
9、（2483 岁） 。按美国肿瘤放射治疗组(RTOG)脑转移瘤 RPA 分级标准1 ，RPA、级病人分别为 7、74 和 52 例。肿瘤体积15 cm3 者 68例，15 cm3 者 65 例。X 刀放射外科治疗作为单独的治疗手段。全部采用电话随访，随访从 X 刀放射外科治疗之后直到死亡或随访期终结，平均随访 7.0 月(148 月)。死于颅内疾病及其并发症为非终检值，死于颅外疾病、仍存活、中途失访为终检值。 1.2 放射外科治疗 所有病人采用 Fischer X 刀系统（德国 Leibinger 公司生产） ，Varian 2100C 直线加速器，在适度的镇静剂及局麻下实施放射外科治疗。在安装
10、立体定向框架后，所有病人均实施立体定向 CT 扫描，全脑 2 mm层厚连续增强扫描。所有病灶建立单或多等中心（每个病灶 12 个）照射治疗计划，包绕每一个脑转移瘤。以 60%80%等剂量曲线覆盖肿瘤边缘，平均边缘剂量为 16 Gy（1218 Gy） 。计算每例病人所有转移瘤的肿瘤总体积，本组平均总体积为 16.2 cm3(1.053.0 cm3)。 1.3 统计分析 利用 SPSS 15.0 统计软件，计算生存时间；分析死亡原因；通过 Cox回归模型进行单因素、多因素分析来确定影响生存的因素，包括年龄、RPA 分级、转移瘤个数、肿瘤总体积、中心放射剂量、边缘放射剂量。把RPA 分级、级分别定性
11、为 1、2、3；把肿瘤总体积15 cm3、15 cm3 分别定性为 1、2；其他整理为属性资料。 2 结 果 本文 133 例（93.0%）获得随访，其中 72 例死亡于颅内疾病及其并发症，53 例死亡于颅外疾病，8 例仍存活。中位生存时间 9.0 月，按照RPA 分级系统，RPA、级中位生存期分别为 26、10 及 5 个月（2=14.921，P0.01） ；按照肿瘤体积分级，体积15 cm3 及15 cm3 组中位生存期分别为 14 及 6 个月（2=13.988，P0.01） 。 Cox 单因素分析显示，肿瘤体积、年龄、RPA 分级和边缘放射剂量为显著性预后因子，其他变量包括肿瘤的个数、
12、中心放射剂量在 Cox 回归单因素分析里无显著性。见表 1。Cox 多因素回归分析显示，体积分级、RPA 分级和边缘剂量为显著性预后因子，年龄在多因子分析里无显著性。见表 2。 3 讨 论 SRS 治疗脑转移瘤是否需加 WBRT 已成为争论焦点。10 多年前，脑转移瘤的标准治疗方案是 WBRT，但其疗效差，中位生存时间约 36 月2 。2005 年 5 月，美国肿瘤放疗协会对 SRS 在治疗脑转移瘤上作出评价：基于循证医学级的证据，对表 1 Cox 单因素分析结果表 2 Cox 多因素分析结果 13 个直径小于 4 cm 的脑转移瘤，SRSWBRT 较单纯 WBRT 提高了局部控制率3 。对单
13、发脑转移瘤，WBRTSRS 提高了病人生存时间，已成为治疗新标准。WBRT+SRS 的放射毒性风险较单纯 WBRT 小。对单独采用SRS 治疗的脑转移瘤病人，可以取得相似的总生存时间，但局部控制率较低，远处转移率较高。最近，有些学者对 SRS 治疗脑转移瘤是否需合并WBRT 表示质疑。SNEED 等4回顾分析了 10 个研究中心单独使用 SRS治疗转移瘤的疗效，并与 SRS+WBRT 相比较：共 569 例病人，其中行 SRS者 268 例，行 SRS+WBRT 者 301 例，结果中位生存时间分别为 8.2 月和8.6 月；多因素分析表明，治疗方法（SRS 与 SRS+WBRT）对生存时间没
14、有影响；SRS 组有 98 例需再次治疗，SRS+WBRT 组有 31 例。结果表明，SRS加与不加 WBRT 对病人生存时间无影响。 目前，关于放射外科治疗 4 个以上的颅内多发转移瘤的文献较少见。BHATNAGAR 等5报道 205 例 SRS+WBRT 治疗 4 个或更多脑转移瘤，中位生存时间 8 个月，而本组 133 例病人中 4 个以上转移瘤者为 67 例（50.4%） ，多发转移瘤比例较高，文献鲜见报道。ANDREWS 等6报道，对 13 个脑转移瘤行 WBRT+SRS，中位生存期为 6.5 月。王志宇等2报道 98 例，中位生存期为 10 月。而本组单纯行 SRS 中位生存时间也
15、为 10月，说明不加 WBRT 也可以取得相似的中位生存时间，疗效满意，这与SNEED 等4报道的结果相符。本组 133 例（93.0%）获得随访，已死亡125 例，其中 72 例死于颅内疾病及其并发症，53 例死于颅外疾病，仍存活仅 8 例。由于全部采用电话随访，病人家属不会因病人已死亡，不愿意回信而造成失访的偏倚，死亡结局的可信度高，因此中位生存时间也较可信。当然，在实际随访中发现，死亡原因是通过临床死亡前的症状描述来确定（由于肿瘤病人多为癌症晚期，并常行动不便，即使病情恶化也不愿来医院作影像复查） ，这也是本组不统计肿瘤局部控制率的原因。本文 Cox 单因素和多因素回归分析结果显示, 肿
16、瘤体积、RPA 分级为最显著预后因素。肿瘤体积小，生存时间长，这与多数学者的报道相符，但体积的临界值的报道较多，有 3、14.1、15、30 cm3 等2 。我们认为 15 cm3 较为妥当，原因为肿瘤体积 15 cm3 再加上瘤周的水肿区达到颅内代偿体积 30 cm3 域值，导致颅内高压。RPA 分级结果也与BHATNAGAR 等5的报道结果相符，RPA级生存时间长。RPA 是影响生存时间的重要因素。KPS 评分小于 70 分，年龄大于 65 岁，全身肿瘤未控制，颅外转移，生存时间短。因此，全身原发肿瘤未控制，也会影响生存时间。从这点看，不加 WBRT，余出时间，保留病人体质用来治疗全身肿瘤
17、，有利于延长生存时间。值得特别注意的是，多因素分析显示脑转移瘤的个数不是影响病人生存时间的一个独立显著因素。也就是说，410 个脑转移瘤与 23 个脑转移瘤一样，单独接受 SRS 治疗可以取得相同的生存时间,不需加 WBRT。对于单独接受 SRS 治疗后可能出现的远处新发转移瘤问题，张中民7认为，对其中放疗前“亚临床病灶” ，WBRT局部控制率为 30%40%，疗效较差，可通过不仅仅行 CT 扫描，全部采用MR 扫描，提高影像学检查敏感性来解决。本组采用 MR 扫描后，图像清晰度提高，检出率明显提高，与徐文坚8报道结果一致。对 WBRT 后继续播散的转移，WBRT 毫无意义，而且 AOYAMA
18、 等9认为徒增脑认知障碍等并发症。本研究认为，即使有新发脑转移瘤，也不必预防性地行WBRT，可以等出现新发转移瘤，再行 SRS 或 WBRT，以提高生存质量。当然，本研究只是回顾性研究单纯 SRS 多发转移瘤的生存时间及影响因素，对是否有必要合并 WBRT，仍需前瞻性、随机对照实验来证实。 本研究结果提示，肿瘤总体积、RPA 等级为多发颅内转移瘤显著预后因子，是肿瘤总体积而不是转移瘤的个数应该作为放射外科的选择标准。单独采用 X 刀放射外科治疗多发脑转移瘤病人，中位生存时间理想，疗效满意。是否有必要行全脑放射治疗，值得商榷。 【参考文献】 1 GASPAR L E, SCOTT C, MURR
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