1、阿苯达唑固体分散物的制备及体外溶出特性研究摘 要 目的：采用制剂技术提高阿苯达唑的体外溶出速率。方法：采用固体分散技术制备阿苯达唑固体分散物，对其进行了体外溶出度、平衡溶解度测定，并采用差示热分析法和 X-射线衍射方法分析鉴别药物在载体中的存在状恣。结果：固体分散物差示热分析和 X-射线衍射图谱表明阿苯达唑以非晶体状态存在；固体分散物体外溶出速率 10min 内达到原药 15 倍以上，明显比阿苯达唑体外溶出速率加快；不同比例固体分散物溶解度较阿苯达唑提高 616 倍，固体分散物显著地改善了药物的溶解特性。结论：制备阿苯达唑固体分散物可以提高其体外溶出速率。关键词：阿苯达唑 固体分散物 溶出速率
2、 在中国北方地区广泛存在着许多肝包虫患者，其中间宿主在人体内肝脏。主要治疗药品为阿苯达唑，但由于阿苯达唑难溶于水，生物利用度低，故提高该药的体外溶出速率对于提高生物利用度具有重要意义。将难溶性药物制成固体分散物是增加药物分散度、溶解度、溶出速率，提高生物利用度的一种有效方法。因此我们采用了固体分散技木制备了阿苯达唑陛固体分散物，观测了体外溶出速率，并配合差示热分析法和X-射线衍射技木进行了物相分析。 材料与仪器阿苯达唑（SB墨西哥，纯度 100.0，批号 991OO6O0，标准USP23） ；聚乙烯吡咯烷酮（PVPK3O，中国医药公司北京采购供应站经销，进口分装，批号 900422） ；另外，
3、其它所有的实验用试剂均为分析纯。UVIKON-94O 紫外分光光度计（瑞士 KONTRON） ；LCT-1 型差热天平（北京光学仪器厂） ；ZRS-8 智能溶出试验仪（天津大学无线厂） ；D/Max-RC 型X-射线衍射仪（日本理学电机株式会社） ；RE52-99 旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂） ；79HW-1 型桓温磁力搅拌器（浙江乐成电器厂） 。2 实验方法与结果2.1 阿苯达唑 固体分散物的制备固体分散物的制备采用溶剂法，按不同比例准确称取 PVPK3O 和药物，用适量的 95%乙醇一同溶解，混匀，置于旋转蒸发仪中在真空中 50水浴蒸去乙醇，得粘稠状混合物，将其装入电热恒温干燥箱中，温
4、度（501），取出粉碎过筛后，放入干燥器内保存。2.2 物理混合物的制备按固体分散物中药物与载体的比例分别称取载体与药物，粉碎，混合均匀，过筛即得。2.3 理化鉴别2.3.1 差示热分析（DTA）实验将原料药、载体、物理混合物、固体分散物进行差示热分析，结果见图 1。测试条件：差热（满刻度）50mv，度（满刻度）20mv，加热速度10/min，走低速度 2mm/min。图 1 不同物质的 DTA 曲线1-ABZ；2-PVPk30；3-物理混合物；4-固体分散物X-射线衍射分析实验 将原料药、载体、物理混合物、固体分散物进行 X-射线衍射分析，结果见图 2。工作条件：CuKal 靶，石墨单色器，
5、扫描速度 4。/min，50kv/100mA图 不同物质的 X-射线衍身图1-ABZ；2-PVPk30；3-物理混合物；4-固体分散物 2.4 阿苯达唑含量测定2.4.1 测定方法采用紫外分光光度法测定固体分散物中阿苯达唑含量。精密称取阿苯达唑 10mg。置 50ml 容量瓶中，加入 1.25ml 冰乙酸溶解，用无水乙醇稀释至刻度，再吸取 1ml 置 10ml 容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度。在295nm 波长处用极准曲线法测定紫外吸光度，并汁算含量。 2.4.2 标准曲线制备阿苯达唑 10mg，置 100ml 容量瓶中，加入冰醋酸 5ml 溶解后，以无水乙醇稀释至刻度，摇匀。以不含阿苯达唑的
6、溶液为空白，在 295nm 处测定吸光度，以吸光度 A 对浓度 c 线性回归得标准曲线方程为：A=23.07cO.2892（r=0.9999）2.5 平衡溶解度实验以上述方法制备药物与载体不同比例的固体分散物，于 25桓温振摇，至平衡为止，测定并计算溶解度，结果表明制成固体分散物后，阿苯达唑的溶解度增加，并且随着载体所占比例的增加，阿苯达唑固体分散物的溶解度也增加，当药物与载体比例为 1:5 时，阿苯达唑固体分散物溶解度达到原溶解度的 16 倍。2.6 溶出速率测定2.6.1 方法依中国药典 2000 版附录转篮法，设定实验条件，转速 100r.min-1，温度：（37O.5），溶出介质为含
7、O.1mol/l 盐酸的水溶液 900ml（经脱气处理） 。固体分散物胶囊投药量相当于阿苯达唑 100mg，每次取样5ml，O.8m 微孔滤膜过滤，同时补充同体积同温介质。2.6.2 溶出速率数指处理按标准曲线项下操作测定吸光度 A，计算不同时间累积溶出百分含量F（t），结果见图 3。由图 3 可见，固休分散物的溶出速率明显快于ABZ。图 3 阿苯达唑固体分散物的体外溶出曲线 讨论 3.1 理论上讲，PVPK30 与 ABZ 的物理混合物应于 231左右呈现结晶的吸热峰，本实验中未发现该吸热峰，可能是由于 DTA 程序升温过程中，载体先于其熔点温度熔融，熔融的载体成为 ABZ 良好的溶剂，使
8、ABZ 在到达熔点之前就已逐渐溶解在熔融的载体中，因而在 231未出现结晶吸热峰，唯一可以证明药物与载体形成分散物的证据为吸热峰位置的前移。3.2 阿苯达唑固体分散物能显著提高药物的溶出速率，和原药相比，10min 溶出量力原药的 15 倍。共沉淀物增溶的原因是，共沉淀物中 PVP抑制了药物结晶的形成，使其成为无定形，高能态，高分散的状态。共沉淀物具有较大的表面积，随着可溶性载体的快速溶解，药物也迅速释放。 3.3 固体分散物差示热分析和 X-射线衍射图谱没有阿苯达唑晶体峰，表明药物在裁体中以非晶状态存在。PVP 为非晶形物质，制成固体分散物后，完全抑制了阿苯达唑结晶的形成。 3.4 平衡溶解度实验表明，固体分散物和物理混合物均能增加阿苯达唑的溶解度，固体分散物尤为显著，物理混合物虽能增加溶解度，但由于其只是增加了药物的可混性，因此其饱和液极不稳定，放置 1min 即出现混浊。
