1、川芎嗪树脂复合物制备过程中川芎嗪的交换动态变化【摘要】 目的 用静态法制备川芎嗪树脂复合物并考察其交换动态变化。方法 用 HPLC 法考察交联度为 4%、8%、12%及粒径为80100、100200、200400 目的阳离子交换树脂对川芎嗪交换率的影响。结果 交联度越大，交换率越小，释药越慢；粒径大小对交换率影响不大，但影响达到交换平衡的时间。结论 药物与树脂的交换过程受树脂交联度、粒径的影响。 【关键词】 川芎嗪 离子交换树脂 交换动力学 高效液相色谱法 Abstract:Objective To prepare tetramethylpyrazineresin complex and in
2、vestigate its exchange dynamics. Methods The effects of resin crosslinkage (4%, 8%, 12%) and resin size (80-100, 100-200, 200-400 mesh) on the exchange rate of tetramethylpyrazine were evaluated by HPLC. Results Higher crosslinkage of the resin decreased the exchange rate and slowed the release of t
3、etramethylpyrazine from the resin. Size of the resin had no much effect on the exchange rate, but it affected to time to reach exchange balance. Conclusion The exchange process of tetramethylpyrazineresin was affected by the size and crosslinkage of the resin. Key words:tetramethylpyrazine; exchange
4、 dynamics; HPLC 离子交换树脂是一种功能高分子材料，近年来，已逐渐应用于药物控释给药系统的研究和开发。药物树脂递药系统是指带正负电荷的离子型药物与阴阳离子交换树脂结合制成药物树脂复合物，它能达到掩盖药物不良嗅味，增加药物稳定性，减少药物刺激，改善药物体内药动学性质等目的1,2 ，因此药物树脂是一种非常理想的缓控药物载体。 川芎嗪（chuangxiongzine）又名四甲基吡嗪（Tetramethylpyrazine ，TMP）是由川芎的总生物碱分离得到的活性产物，属酰胺类生物碱。川芎嗪半衰期短，临床上一般采用静滴给药，但静滴结束后血药浓度迅速下降3 。为解决上述问题，本文采用离子
5、交换技术将其制备成为树脂复合物口服缓释制剂，并考察树脂对川芎嗪的动态吸附变化情况，为设计合理的处方工艺提供试验依据。 1 试药与仪器 1.1 试药 离子交换树脂（上海华震科技贸易公司出品） ；川芎嗪原料（上海嘉辰化工有限公司，质量分数 97.5%） ；川芎嗪对照品（中国药品生物制品检定所,批号 100502200304 ） ；甲醇为色谱纯，其他试剂均为分析纯。 1.2 仪器 Beckman 高效液相色谱仪（美国，125 泵，166 紫外检测器） ；TPZ 恒温振荡器（中国重庆五环试验仪器有限公司） ；D800 智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂） 。 2 方法与结果 2.1 药物树脂的制备方法
6、 2.1.1 离子交换树脂的预处理 粉碎树脂，过筛选取粒径为50100、100200、200400 目的粒子，以 40 热水清洗 2 h，异丙醇除去吸附的少量有机物，将树脂于纯水中浸泡 1 h 后，装柱，以 1 molL-1HCl 溶液冲洗至 pH 值为 0，然后用纯水冲洗至中性，再以 1 molL-1NaOH 溶液冲洗至 pH 值为 14，然后用纯水洗至中性，再以 1 molL-1HCl 溶液冲洗至 pH 值为 0，然后用纯水反复洗至中性，50 干燥备用。 2.1.2 静态交换法制备药物树脂复合物3 将经预处理的 500 mg 离子交换树脂加至 150 mL 质量浓度为 1.5 gL-1 的
7、盐酸川芎嗪水溶液中振荡 3 h，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，50 干燥 3 h 即得到载药树脂。 2.2 川芎嗪的测定 2.2.1 色谱条件 Dimmonsil C18(5 m，250 mm4.6 mm)色谱柱；柱温：室温；流速：1.0 mLL-1；检测波长 292 nm；流动相：甲醇0.01 molL-1 醋酸钠缓冲液（pH4） （体积比 7030） 。 2.2.2 标准曲线 精密称取川芎嗪对照品适量，加甲醇溶液制成每1 mL 含 0.1042 mg 的对照品溶液。精密吸取对照品溶液1、2、4、6、8、10 mL 稀释定容至 100 mL，取 20 L 进样，按上述色谱条件测定峰面积
8、，以峰面积为纵坐标、质量浓度为横坐标进行线性回归，得回归方程:Y=3918.86X-2345.94，r0.999 5。表明川芎嗪质量浓度在 1.04210.42 gL-1 范围内与峰面积呈良好线性关系。 2.2.3 精密度试验 精密吸取上述对照品溶液，重复进样 5 次，结果川芎嗪峰面积的 RSD 值为 0.18。 2.2.4 回收率试验 精密量取川芎嗪对照品溶液 1、4、6 mL，加入定量的已知含量的川芎嗪药物树脂复合物中，振荡静置，定容至 100 mL量瓶中，依法测定。结果高、中、低浓度的回收率分别为（100.780.12）、 （99.650.75）、 （100.980.36）（n5） ，R
9、SD2，表明回收率符合要求。 2.2.5 载药树脂的含量测定 取药物树脂约 30 mg，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入 1 molL-1NaCl 溶液 100 mL，50 恒温振荡 10 h，过滤，取续滤液 1 mL 定容至 100 mL 量瓶中，以高效液相分析法按标准曲线计算药物树脂中药物的含量。 2.2.6 药物树脂释放度考察 经脱气处理的 900 mL 纯水为释放介质，转速 50 rmin-1，温度 37 ，根据中国药典2005 版附录C浆法操作，分别于 1、2、3、4、5、6、7、8 h 取样 5 mL，经 0.45 m微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温同体积介质，取
10、续滤液一定体积稀释一定比例依法测定，计算累积释放百分率。 2.3 不同树脂交换能力的比较 2.3.1 不同交联度树脂对川芎嗪吸附的影响 取 100 mg 粒径为100200 目交联度为 4、8、12的树脂 9 份，按比例加入川芎嗪原料，以静态交换法制备药物树脂复合物，按释放度考察法进行试验，考察不同交联度树脂对药物的交换能力。结果见表 1。 表 1 川芎嗪药物树脂的释药行为（略） Table 1 Release profile of tetramethylpyrazineresin complex 结果表明，交联度越大，载药量降低，释放药物越慢，这是由于与交联度有关的渗透性明显地降低了，在选择
11、树脂时，可根据使用目的而定。若作为速释制剂，则选用交联度低的，若作为缓控释制剂，则选用交联度高的。 2.3.2 不同粒径对川芎嗪吸附的影响 取 100 mg 交联度为 8，粒径分别为 50100、100200、200400 目的树脂各 9 份，按比例加入川芎嗪原料，以静置交换法制备药物树脂复合物，按“2.2.5”项下方法测定树脂吸附药量，考察不同粒径树脂对药物的交换能力，结果 3 种粒径的树脂的平均载药量分别为 3.16、3.28、3.12 gg-1，表明粒径大小对吸附能力影响不大。 3 讨论 离子交换树脂作为药物载体应用于药物制剂推动了新型药物缓控释制剂的发展，这种制剂因其依靠外界离子置换释
12、放发挥疗效，达到缓释目的。由于该制剂独特的释药机理适于某些病人的临床应用，使其有广阔的发展前景。 静态交换法考察表明，树脂粒径大小对川芎嗪的吸附率影响不大，但交联度的大小对释药行为有影响。据文献报道，树脂粒径大小对达到平衡的时间有影响，树脂与药物的反应特性决定了其不同的作用过程1 。树脂与药物交换反应首先是与暴露在树脂颗粒表面的活性基团反应，而粒径越小，比表面积越大，暴露的活性基团越多且反应也较易。尽管粒径不影响树脂的平均载药量，但交换速度受到影响，通常粒径越小，交换到达平衡就越快，因此，选择适合粒径的树脂对于交换反应是必须考虑的问题。其次，树脂网状交联度对药物在树脂内部的扩散有相当的阻力，这
13、是交换反应的限速步骤，交联度的增加，不仅交换速度受到限制，而且吸附量也减少了，同时，在树脂释放药物时，随着交联度的增加，释放也减慢。因此，对不同交联度树脂的选择，决定了药物树脂复合物的使用目的。 本试验采用静态交换法，药物置于树脂中经振摇充分吸附交换后，尽管仍有一小部分药物残留在溶液中未被交换，经处理后仍能达到理想状态，况且此法操作简单，设备要求不高，适于对处方筛选和工艺的优化。 【参考文献】 1 许真玉，李三鸣，王齐放，等.磷酸苯丙哌啉与树脂的交换动力学研究J.中国药学杂志，2002，37（4）：280-284. 2 吴春丽,徐海伟,单丽红，等.盐酸倍他洛尔药物树脂的制备及体外释药考察J.中国医院药学杂志，2008，28（13）：1077-1079. 3 周江聪.盐酸川芎嗪亲水凝胶骨架缓释片剂的设计研究J.中国医药导报，2006，3（27）：143-145. 4 宋瓒梅，平其能，张志燕，等.曲马多药物树脂速释混悬剂的研制J.中国药科大学学报，2001，31（1）：18-20.
