1、抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerosics Drugs,Chapter 21,Zhao ZhenghangDept of Pharmacology,动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）,动脉粥样硬化是常见的心血管疾病，是环境因素与遗传因素相互作用的多因素、多基因表达异常所致。,高血脂、高血压、吸烟等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞迁移增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,脂蛋白的形成,脂蛋白模型,脂蛋白的形成
2、,Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000;149:295-302.Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.,脂蛋白的大小,脂蛋白与动脉粥样硬化,血浆总胆固醇（TC）、LDL-C、VLDL-C水平升高， HDL水平降低 -均可能导致动脉粥样硬化发生。血浆TG浓度的升高-升高LDL和降低HDL水平， 抑制纤溶系统的功能 -等间接促进动脉粥样硬化的形成和发展。,高脂蛋白血症分型,Trea
3、tment of Hyperlipidemia,Restriction of dietary fat.Moderate exercises.Drug therapy.Remove the causes,凡能使LDL、VLDL、TC、TG、apoB降低，或使HDL、apoA升高的药物，都具有抗动脉粥样硬化作用。考虑降低病人过高的血浆同型半胱氨酸（homocystine）水平，如采用叶酸（folic acid）、维生素B12（vitamin B12）、维生素B6（vitamin B6）等药物治疗。目前临床常用的抗动脉粥样硬化药（antiatherosclerotic drug），根据其作用机制的不
4、同主要包括：调血脂药、抗氧化药、多不饱和脂肪酸、动脉内皮保护药。,抗动脉粥样硬化药,抗动脉粥样硬化药,调血脂药 羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂 胆汁酸结合树脂 烟酸 苯氧酸类其他抗动脉粥样硬化药 抗氧化药、多不饱和脂肪酸、动脉内皮保护药,药物：洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（fluvastatin）,一、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制药,他汀类，statin),（胆固醇合成限速酶）,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸,鲨烯,HMG-CoA还原酶,胆固醇,STA
5、TINS,【他汀类】,他汀类（lovastatin）,【药理作用】1. 阻碍胆固醇合成 ：HMG-CoA还原酶TC；2.血浆LDL和VLDL水平: 代偿性地增加肝细胞膜上LDL受体合成，使血浆中大量LDL和VLDL被摄取，代谢为胆汁酸排出体外；阻碍VLDL合成和释放3.大剂量轻度血浆TG水平；也轻度HDL-C4.多效性作用 包括：改善内皮功能、抗血栓、斑块稳定、 血管炎症过程及抗氧化等。,【临床应用】适用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂血症及糖尿病性和肾性高脂血症。【不良反应】胃肠反应、过敏和失眠等,他汀类,二、胆汁酸结合树脂,代表药物：考来烯胺（cholestyrami
6、ne，消胆胺） 考来替泊（colestipol，降胆宁）,三、烟酸（ nicotinic acid）,四、苯氧酸类,代表药：吉非贝齐(gemfibrozil)；苯扎贝特(benzafibrate)； 非诺贝特(fenofibrate)等,III. 其他抗动脉粥样硬化药,抗氧化药（antioxidants）多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）动脉内皮保护药（agents used to protect arterial endothelium）,抗氧化药（antioxidants）普罗布考（probucol）,强效的脂溶性抗氧化药，可血TC和LD
7、L，阻止LDL的氧化修饰，防止Ox-LDL（损伤血管内皮细胞）的形成及其致动脉粥样硬化作用。主要与其他降血脂药合用治疗高胆固醇血症。不良反应：胃肠道不适、肝功异常、高血糖、高尿酸、血小板减少及Q-T间期延长。,多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）,根据其不饱和键位置的不同，可分为-6和-3两类。-6型: 亚油酸、-亚麻油酸，有实验发现可刺激内皮细胞产生细胞间粘附因子和IL-8，可促进动脉粥样硬化的形成。-3型:-亚麻油酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十碳六烯酸（DHA）等，长期服用能预防动脉粥样硬化的形成，并使斑块消退。 -药理作用是：降血脂、改
8、善血液流变学、抑制血管平滑肌细胞的增殖、预防再狭窄、减轻斑块的炎性反应，使斑块不易发生自发性破裂。,动脉内皮保护药（agents used to protect arterial endothelium）,血管内皮损伤可引起白细胞和血小板粘附，并释放各种活性因子，最终促使动脉粥样硬化斑块形成。所以保护血管内皮免受各种因子损伤，是抗动脉粥样硬化的重要措施之一。目前应用的保护动脉内皮药物:硫酸多糖，包括肝素（heparin）、硫酸软骨素A（chondroitin）和硫酸葡聚糖（dextran sulfate）等。这些药物带有大量负电荷，结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板以及有害因子的粘附，使血管内皮免收损伤。并抑制血管平滑肌细胞增殖，防止再狭窄。,表 原发性高脂蛋白血症和治疗药物,Ch：Cholesterol；TG：triglyceride；：浓度增加；：无变化,
