1、肺癌诊断中肿瘤标志物的过度医疗及其措施【摘要】 目的 探讨肿瘤标志物诊断肺癌的合理组合，以避免过度医疗。方法 选择 106 例肺癌病人和 30 例肺部良性疾病病人，以电化学发光免疫法测定其血清中 6 种常用肿瘤标志物可溶性细胞角蛋白19 片段(CYFRA211) 、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇酶(NSE)及糖类抗原 153、125、199（CA153、CA125、CA199）的含量为主方法，以经济学领域中卫生服务需求理论分析为副方法，共同为避免过度医疗求证合理数据。结果 6 种肿瘤标志物在肺癌病人中的含量均明显高于肺部良性疾病组(Z=1.9795.988，P0.05、0.01)。NSE
2、 在小细胞肺癌、CEA在腺癌、CYFRA211 在鳞癌中敏感度最高，分别为 79.4%、71.8%、69.7%。结论 以 NSE、CEA、 CYFRA211 作为肺癌肿瘤标志物联检的核心组合，再使用经济学的边际效用递减规律来推测联检所需项数的合理范围，可避免过度医疗。 【关键词】 肺肿瘤 肿瘤标记 生物学 过度医疗 ABSTRACT Objective To study reasonable combination of tumor markers in the diagnosis of lung cancer to avoid excessive medical treatment. Met
3、hods Six commonly used tumor markers (CYFRA 211,CEA,NSE, CA153, CA125, CA199) in 106 patients with lung cancers and 30 patients with benign pulmonary diseases were detected by ECLIA. An analysis of health service demand theory in economics domain as a secondary method. Results Serum levels of the si
4、x tumor markers in the cancer patients were significantly higher than that in patients with benign pulmonary diseases (Z=1.979-5.988;P0.05,0.01). The highest sensitivity of NSE was found in smallcell lung cancer (79.4%), that of CEA in adenocarcinoma (71.8%) and CYFRA211 in squamous cancer (69.7%).
5、Conclusion Serum levels of NSE, CEA and CYFRA211 can serve as tumor markers core combination for diagnosis of lung cancers. “Marginal utility decrease progressively rule” in economics domain can be used to presume the number of associated examination items so as to avoid excessive medical treatment.
6、 KEY WORDS Lung neoplasms; Tumor markers, biological; Excessive medical treatment 过度医疗问题正在成为当前社会公众深度关注的焦点问题1。由于肿瘤的临床检验费用较高，所以尤其需要注意避免过度医疗，以使病人在适度费用的范围内，能得到所需的良好服务。肺癌是呼吸系统常见的恶性肿瘤，为中国死亡人数最多的癌症2，治疗关键在于早诊断、早治疗3。测定肿瘤标志物是无症状的肿瘤病人早期诊断的重要途径。肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断和监测中的应用已多见报道，但联合检测项目、项数各不相同，多者联检项数达 10 项以上，其中多项并非为合理应
7、用，客观上已经超出适度医疗的范围。本文根据本院临床实际，结合经济学基本理论，探讨在肿瘤标志物联合诊断肺癌中，如何避免过度医疗的问题。现报告如下。 1 资料与方法 1.1 检测对象 1.1.1 肺癌组 经病理或细胞学检查证实的初治肺癌病人 106 例, 男 57 例, 女 49 例；年龄 2374 岁， 平均 51 岁。小细胞癌 34 例；非小细胞癌 72 例，其中鳞癌 33 例, 腺癌 39 例。 1.1.2 良性疾病组 肺结核病人 8 例, 一般肺内感染病人 22 例, 男 23 例, 女 7 例；年龄 2971 岁，平均 41 岁。 1.2 检测指标及方法 可溶性细胞角蛋白 19 片段(C
8、YFRA211) 、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇酶(NSE)及糖类抗原 153、125、199（CA153、CA125、CA199）检测应用电化学发光免疫法，试剂盒及检验仪器由罗氏公司提供，操作严格按说明书进行。以经济学领域中卫生服务需求理论分析为副方法，对各种常用组合的阳性率与费用进行比较。 1.3 统计学方法 数据处理应用 SPSS 12.0 软件，结果以s 表示，数据间比较采用秩和检验。 2 结果 2.1 肺癌与良性疾病组各肿瘤标志物含量比较 与良性疾病病人组比较，腺癌组 CYFRA211 、CEA、CA153 含量显著升高，差异有极显著性(Z=4.8125.169，P0.01）
9、 ，CA125、 CA199含量亦升高，差异有显著性(Z=2.590、2.542，P0.05） ；鳞癌组CYFRA211 、CEA 含量显著升高，差异有极显著性(Z=5.009、4.218，P0.01） ，CA125 含量升高，差异有显著性(Z=2.147，P0.05） ；小细胞癌组 CEA、NSE 含量显著升高，差异有极显著意义(Z=5.066、5.240，P0.01） ，CYFRA211 含量升高，差异有显著性（Z=2.449，P0.05） 。 肺癌组 CYFRA211 、CEA、NSE 含量与良性疾病组比较显著升高，差异均有极显著意义(Z=2.8265.988，P0.01） ，CA153
10、、CA125、 CA199 含量亦升高，差异有显著意义(Z=1.9792.170，P0.05） 。见表 1。 2.2 肺癌组织各种肿瘤标志物敏感度的比较 腺癌组病人 CEA 的敏感度与 NSE、CA153、CA125、CA199 比较显著升高，差异有显著性（2=6.3513.14，P0.05） ；鳞癌组CYFRA2111 的敏感度与 NSE、CA153、CA125、CA199 比较显著升高，差异有极显著性（2=7.3615.64，P0.01） ；小细胞癌组 NSE 的敏感度与其他标志物比较显著升高，差异有显著性（2=5.3223.53，P0.05） 。见表 2。 2.3 不同联合检测在肺癌中的
11、阳性率及花费比较 阳性者界定：联检时，如有一项标志物结果大于正常范围，即定为阳性病例。4 个组合费用皆差 80 元，但 6 项标志物联检与 5 项联检比较阳性率提高有限，再增加项目，效果已不明显，与病人花费已不成比例。见表 3。 3 讨论 目前，已有多篇文献报道，肿瘤标志物联合检测对肺癌诊断的有效率高于单项检测46，但临床上真正做到合理组合，提高诊断效率，降低临床检查费用并不容易。要确定标志物组合是否合理，区分过度与适度医疗的主要根据是标志物项目与标志物项数两部分。 表 1 肺癌和肺部良性病变血清肿瘤标志物检测水平比较（略） 表 2 肺癌不同组织分型肿瘤标志物敏感度的比较（略） 表 3 各种常
12、用组合诊断肺癌的阳性率与费用比较（略） CYFRA211 主要表达在肺癌等上皮起源的恶性肿瘤，是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要标志物，CYFRA211 诊断不同组织类型肺癌的敏感度不同，对肺鳞癌的敏感度最高7，约 69.7%；其次是腺癌，为66.7%。NSE 大量存在于神经内分泌细胞和神经源性肿瘤中，是小细胞肺癌(SCLC)最敏感、最特异的肿瘤标志物，NSE 有助于小细胞肺癌的诊断及其与 NSCLC 的鉴别诊断5,6。在 SCLC 诊断时 NSE 敏感度最高，约79.4%。CEA 是一类具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白，在结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌和乳癌等实体肿瘤中有较高的表达，其对
13、肺癌的诊断价值虽已被临床证实，但因为缺乏专一性，在多数癌症病人中都升高，属于非器官特异性肿瘤相关抗原，在肺腺癌中的敏感度较高，为 71.8%,在鳞癌和小细胞肺癌病人血清中也有一定表达。CA153 是一种由腺体分泌的多形上皮蛋白，存在于多种腺癌内，例如乳癌、肺癌、卵巢癌。有资料证实，血清 CA153 也存在于肺腺癌中，故肺腺癌病人血清CA153 明显升高5。本实验中，CA153 在腺癌中的敏感度为45.6%。CA125 是黏蛋白类物质，在胰腺癌、乳癌、结肠癌和肺癌中呈高水平表达，对肺癌的诊断、病情监测和预后判断均有一定意义。CAl99与 CA125、CA153 均属糖链抗原(CA), 在多种肿瘤
14、细胞中表达, CA199 在部分肺癌病人中有不同程度的升高6，但它的敏感度不高，故只能作为诊断肺癌的一个辅助指标。 对于初诊病人，肿瘤标志物检测有助于确定是否肺癌，提示其组织分型情况。作者认为，应以 3 种分型敏感度最高的标志物NSE、CEA、CYFRA211 作为核心来构建标志物组合为宜，3 项标志物联合检测阳性率达 82.07%，可以满足临床需求，且如缺失其中的任意 1 项(或数项) 阳性率都会大大下降，直接影响到诊断正确率。 本文通过医学统计分析，确定肿瘤标志物联合诊断肺癌组合中的核心部分为 NSE+CEA+CYFRA211 。随着标志物组合项数的增加，阳性率也确实提高，但提高的幅度有限
15、，明显与病人经济支出的增幅不成比例。临床上偶有个别医师，忽视病人经济承受能力，常以更准确为由，动辄检验 10 余项，增加诱导需求，导致过度医疗。为此需要研究和确定标志物组合的合理项数。临床实践中病人存在着个体差异，由于病情不同，较难确定合理的项数。理论上可以建立一个科学的、包含每个个体所有因素(包括经济因素)的数学模型，通过输入病人数据，得出最好组合，达到适度医疗。但这一模型的建立，不是少数人朝夕之间可以完成的。本文通过试验，仅提出适合大部分初诊病人的标志物组合的核心部分。过度与适度医疗的界限难以短期清晰，故作者跳出数学模型思维，借用传统卫生经济学理论，从另一个视角对标志物组合项数进行推测，希
16、望通过跨学科研究达到目标。 卫生服务的目的在于减轻疾病给病人带来的疼痛和不适，让病人健康得到恢复。病人在消费卫生服务时会追求效用最大化。效用是指病人通过消费卫生服务而获得满足的程度8。根据基数效用理论，一定时间内，消费者每增加一个单位的消费量所带来的总效用的增加量，即边际效用，必呈现逐渐减少的状态，此现象称为边际效用递减规律8。具体到标志物组合项数问题，我们从宏观上借用这一经济理论。把应用标志物对肺癌正确诊断对病人所带来总效用表示为 TU，用 Q 表示消费的标志物项数，则可以用一个总效用函数表示两者关系，即 TU=f(Q)。假设各肿瘤标志物价格相当(取平均)，对肺癌阳性率一致(取平均)，病人每
17、增加一个单位的消费或理解为每增加一项，虽付出的金钱相等，但效果递减。在诊断中，第一项的效用对总效用的贡献是最大的，随着项数增加，每项效用对总效用增加的贡献在下降，即边际效用递减。例如，测 1 项阳性率是 30%，测 2 项的阳性率一定大于 30%而小于 60%（30%+30%） ，如为50%，则第 2 项对总阳性率的贡献下降为 20%。第 3 项的贡献将一定比第2 项更小(小于 20%)，以此类推(n 项贡献n-1 项)，可是病人的支出却随着项数增加而加大。当达到一个临界点 Q 时，增加项数对总阳性率的贡献为 0，总效用 TU 不再增加(实际中，核心 3 项的重要性大于其他标志物，所以临界项会
18、小于理论值 Q)。如果此时再继续增项，总效用将变为负值，例如因组合项数过多，可能导致特异性下降，医疗费用上升，病人不满等。本文表 3 中 4 个组合费用皆差 80 元，但 6 项标志物联检与 5项联检比较阳性率提高有限，再增加项目，效果已不明显，与病人花费已不成比例。严格地讲，病人就医并非追求利润的投资行为，不可以使用成本概念。但医保病人的医保费用有限，疾病经济负担与效果的关系就凸现出来。因此，从理论上与实际数据中皆可推论，标志物联合应用能达到最大效用的项数一定在有限几项之内，不适宜联合过多项目。本文研究结果显示，NSE、CEA、CYFRA211 三者价值最大，以此为核心组合(现有肺癌标志物中
19、，暂无比此 3 项效用更好者)，根据病情适当增加12 项为宜。在临床实践中，检验项目达 10 余项者偶有所闻，这种诱导需求显然已超出正常需要，造成过度医疗，应当避免。 综上所述，在医保费用严格限定的条件下，应在病人付出尽可能少的情况下，使之得到最合理的医疗服务。本文以数据说明肺癌诊断标志物联合检测中的核心项目为 NSE、CEA、CYFRA211 ，而所需项数则通过经济学理论进行粗略推测。显然，本文对许多问题尚未深入研究，有待日后进一步分析。 【参考文献】 1周淼,刘新荪,陈日来. 过度医疗的成因及其引发的思考J. 中国卫生事业管理, 2007(10): 663664. 2杨景伟,魏煜程,沈毅.
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