1、谷氨酸与基质金属蛋白酶-9 在脑梗死中的作用作者：吴跃华 张茂林 周立社【关键词】 脑梗死*基金项目：内蒙古自然科学基金资助项目（200208020618）急性脑梗死的恶化进展常使死亡率和神经功能缺失增加。近年来对缺血性脑血管病的病理生理机制的深入研究发现：在脑缺血时，血清谷氨酸（Glu）与基质金属蛋白酶9（MMP-9）含量异常1-2，其在神经元缺血损伤和恶化进展过程中起着重要作用，本文对此作简要综述。1 Glu 的来源、分布及生理作用Glu 是不能通过血脑屏障的非必需氨基酸，正常情况下，不能通过血液供给脑，必须由葡萄糖或由糖酵解的中间产物和其他前体经多条化学途径在脑内合成3。Glu 在哺乳动
2、物中枢神经系统内广泛分布，是含量最丰富的兴奋性氨基酸（EAA） ，在脑内有许多投射径路，且在纹状体、下丘脑、海马等中枢结构中存在丰富的内含 Glu 的神经细胞，并且在各种径路中起着重要作用。 生理情况下，Glu 主要存在于神经末梢的 Glu囊泡中，神经末梢去极化时，释放到突触间隙，作用于突触后膜的 Glu受体,参与神经元信号传递、影响神经营养和神经元可塑性等，从而完成兴奋性突触传递及其它生理作用。2 MMP-9 的来源、分布及生理作用MMP-9 是人体内最重要的蛋白酶之一，属于基质金属蛋白酶超家族成员中明胶酶的一种，又称明胶酶 B，是一种依赖金属锌离子的金属酶。MMP-9 主要来源于单核细胞、
3、巨噬细胞、角化细胞、中性粒细胞、内皮细胞等4-5。在正常生理情况下，能够切断任何细胞外基质成分，调节细胞粘着，作用于细胞外成分或其他蛋白成分而启动潜在生物学功能。MMP-9 的基因序列在基因库中检索到，人的 MMP-9 基因长 7.7kb,含外显子 13 个，其长度不一，位于染色体的 20q11.2-13.16。其在体内的表达受到许多因子调控，其中包括特异性和非特异性调控因子。在人体内是以前体或酶原的形式分泌，通过自身催化或某些酶如纤溶酶的作用被激活。在正常生理情况下，能够切断任何细胞外基质成分，调节细胞粘着，作用于细胞外成分或其他蛋白成分而启动潜在生物学功能。3 Glu 与 MMP-9 在脑
4、梗死中升高及作用机制近年来大量研究表明：Glu 与 MMP-9 在脑缺血的神经功能损害中起着关键作用7-11。Glu 主要起兴奋性毒性作用，MMP-9 主要起着炎性介质作用，脑缺血无论是持续性还是短暂性，无论是全脑还是局部脑，缺血期脑内释放到细胞外液的 EAA、MMP-9 的量都比正常时显著增加12-14。缺血时间越长，脑间质 Glu、MMP-9 的峰值浓度越高，神经病理学和神经学损伤越严重，Glu、MMP-9 的浓度变化与梗死灶的直径和神经功能缺损程度也明显成正相关，即脑梗死面积越大，临床神经功能受损程度越重，血清 Glu 水平及 MMP-9 水平越高。脑缺血造成 Glu 异常升高的机制:（
5、1）脑缺血引起病变区神经元持续去极化，导致神经元大量释放 Glu15，继而引起 Ca2+大量内流，反过来又加重其释放由此形成恶性循环。 （2）脑缺血时 Glu 的释放还具有不依赖 Ca2+的方式16。 （3）脑缺血时，能量衰竭造成 Glu 能量依赖式重吸收障碍，也使细胞外的 Glu 浓度升高17。 （4）脑梗死后的再灌流，自由基的产生及腺苷的升高等继发性损害也造成了其升高。因此，缺血的面积越大，神经缺功能损程度越重，Glu 的浓度升高越显著，在此得到充分证实。因此，血清 Glu 水平的变化在一定程度上反映脑梗死患者临床病情的变化。国内外许多研究显示，脑缺血时 Glu 异常升高作用于其受体造成的
6、神经损伤可分为两大类：急性神经元凋亡（IND）和迟发性神经元凋亡（DND）18。IND 是一种以细胞肿胀为特征的快速神经细胞凋亡。在起病后数分钟到数小时内神经细胞溶解并死亡，其主要原因是由于 Glu 作用于 AMPK/K 受体，使 Na+ 、 Cl-大量内流，同时伴有水分的大量流入，使细胞肿胀溶解19。DND 是一种慢性进行性的神经元变性坏死，多在24 小时后出现,其主要机制是 Glu 的异常升高作用于 AMDA 受体，引起细胞内 Ca2+聚集20，使 Ca2+依赖酶的激活如核酸内切酶、蛋白酶、磷脂酶等，从而导致神经细胞的 DNA 断裂，细胞骨架丢失、脂质自由基的形成等损伤21，使神经细胞产生
7、变性坏死。而本研究观察到的 Glu 的异常升高则可能是脑梗死后的第二次升高，产生的 DND 是多种继发性损害共同作用的结果,恰好这次升高出现的时间与再灌注时间相平行，故再灌注损伤可能在此过程中起着重要作用。此结果从临床检测上证实了兴奋性氨基递质的兴奋毒性参与了脑缺血再灌注损伤的病理过程。脑梗死外周血 MMP-9 升高的机制：（1）急性脑梗死后，局部炎症反应导致梗死灶局部 MMP-9 表达与活性增高，增高的 MMP-9 导致脑血管的通透性增高并引起血脑屏障破坏，使局部 MMP-9 及炎性产物进入外周循环系统。 （2）脑血管疾病（CVD）时也会导致全身免疫反应，使周围循环系统炎性细胞合成和分泌 M
8、MP-9。 （3）Kouwenhoven 等发现，在缺血性CVD 急性期，外周血表达 MMP-9mRNA 的单核细胞数量增加。同时单核细胞表面的 MMP-9 和 MMP-2 活性也增高22。 （4）激活的白细胞所产生的MMP-9 也可能使 MMP-9 升高，白细胞利用 MMP-9 进行迁移，并且在局灶性脑梗死起病 1224 小时直至数天后白细胞会大量增殖，形成恶性循环23。在病理情况下，如脑卒中，MMP-9 是引起微循环损伤的主要成分，其通过降解脑血管周围基底膜主要成分型明胶原，层粘连蛋白和纤粘连蛋白使脑血管基底膜破坏，使其通透性增高，渗出增加，从而血脑屏障破坏，脑水肿形成以及继发性脑出血，在
9、脑损伤过程中发挥着重要的病理生理效应24。综上所述，对急性脑梗死后的脑损伤，Glu、MMP-9 起了非常重要作用，因此利用二者的不同损伤机制可给脑梗死的临床治疗提供新的方法。急性缺血后神经元的损伤呈进行性瀑布式连锁反应，主要包括兴奋性毒性、梗死周围去极化、炎性细胞浸润和程序性死亡 4 种机制。Glu 导致的兴奋性毒性、梗死周围去极化及 MMP-9 导致的炎症反应，虽然它们所产生的时程和作用并不相同，均称为急性缺血性脑损害的重要环节，对其采取相应的干预性治疗，故采用高效的、对神经及其他系统低毒的拮抗剂，将成为对脑梗死临床治疗新的闪光点。【参考文献】1 Clemens JA,Stephenson
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